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
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文檔簡介
1、研究背景:
阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是導致老年人群癡呆最重要的原因,其特征性的病理改變?yōu)榫奂谏窠浖毎獾睦夏臧?Senile plaque,SP)和細胞內的神經原纖維纏結(Neurofibrillary tangle,NFT)以及進行性的學習記憶障礙。糖尿病患者AD發(fā)病危險性比普通人群明顯升高,且糖尿病可通過多種途徑引起神經元病理和認知功能損傷。隨著老化和糖代謝失調,多元醇通路和醛糖還原酶
2、(Aldose reductase,AR)明顯激活,但AR是否參與AD病理過程以及抑制AR活性能否改善AD相關的神經病理改變目前仍不清楚。
目的:
探討醛糖還原酶抑制劑是否能改善鏈脲佐菌素(Streptozotocin,stz)引起的AD樣病理改變及其可能的機制。
材料與方法:
為探討醛糖還原酶抑制劑對stz引起的AD樣病變的影響極其作用機制,我們選用3月齡Sprague Dawley(SD)大鼠
3、(體重約為300±30g)進行雙側腦室注射stz(Intracerebroventricular-streptozotocin,icv-stz,3mg/kg)建立AD樣動物模型。造模成功后根據分組用不同的試劑對實驗動物進行連續(xù)3周的灌胃處理。實驗動物分為四組,分別為:
(1)空白對照組,側腦室注射人工腦脊液,生理鹽水灌胃;
(2)stz組,側腦室注射stz,生理鹽水灌胃;
(3)stz+zop組,側腦室注射
4、stz,醛糖還原酶抑制劑zopolrestat灌胃(50mg/kg·day);
(4)stz+sob組,側腦室注射stz,醛糖還原酶抑制劑sorbinil灌胃(25mg/kg·day);每組動物數(shù)量均為8-10只。
模型建立一月后用免疫印跡法檢測動物海馬tau蛋白磷酸化程度和tau蛋白磷酸化相關蛋白激酶表達水平,用試劑盒檢測相應腦區(qū)組織細胞氧化應激相關指標超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SO
5、D)活力和丙二醛(Maleic Dialdehyde,MDA)含量,并用Morris水迷宮實驗評估動物的空間學習記憶能力。
結果:
1.醛糖還原酶抑制劑改善stz引起的空間記憶能力障礙。水迷宮實驗表明,側腦室注射stz不影響大鼠空間學習能力,但嚴重損害大鼠空間記憶能力;醛糖還原酶抑制劑顯著改側腦室注射stz引起的空間記憶障礙。
2.醛糖還原酶抑制劑降低stz誘導的tau蛋白過度磷酸化。免疫印跡結果表明,側腦
6、室注射stz引起大鼠海馬tau蛋白多個位點磷酸化程度加強,醛糖還原酶抑制劑降低icv-stz大鼠海馬tau蛋白在這些位點的磷酸化水平。
3.醛糖還原酶抑制劑通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑改善stz引起的AD樣病變。免疫印跡結果顯示,側腦室注射stz引起大鼠海馬MAPK途徑的C-Jun基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)和激
7、活細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK1/2)磷酸化水平升高,提示其活性增強;兩種醛糖還原酶抑制劑則不同程度地減弱上述激酶的磷酸化程度。此外,stz組大鼠海馬糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)在serine9位點磷酸化程度加強,提示其活性減弱,說明側腦室注射stz可能不通過GSK-3影響tau蛋白磷酸化。
4.
8、氧化應激不參與stz引起的大鼠AD樣病理改變。模型建立后一個月,與對照組相比,stz組大鼠腦部SOD活力和MDA含量均無顯著差異,說明側腦室注射stz此時并不引起大鼠腦部氧化應激,stz誘導的AD樣病變可能不是由氧化應激介導的。此外,醛糖還原酶抑制劑對大鼠腦部SOD活力和MDA含量亦無影響。
結論:
1.醛糖還原酶抑制劑對stz誘導的AD樣病變有改善作用。
2.醛糖還原酶可能通過MAPK通路改善stz誘導的
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