抗骨質(zhì)疏松藥物的開發(fā)與質(zhì)量控制.pdf

1、骨質(zhì)疏松(osteoporosis)是一種以骨量減少、骨組織微細結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險性增加為特征的系統(tǒng)性、全身性的骨骼疾病，多發(fā)于老年人和絕經(jīng)后婦女。開發(fā)研究用于骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療的藥物對人類的身體健康和生活質(zhì)量具有重大意義。本文合成了第三代BP藥物-唑來膦酸，設(shè)計合成了新的具有嘌呤雜環(huán)取代基的BP化合物；并研究了它們的體外抑制羥磷灰石溶解的活性，合成了既能降低骨的吸收又能刺激骨的形成的具有雙重機制的新型抗骨質(zhì)疏松癥藥物-

2、雷尼酸鍶，研究了雙膦酸(BP)類藥物及雷尼酸鍶的質(zhì)量，建立了新的BP類藥物色譜分析平臺。 BP類藥物作為高效骨吸收抑制劑，在預(yù)防和治療各種骨代謝性疾病上發(fā)揮了重要作用，但臨床長期使用都存在一定的毒副作用。第一代以Etidronate為代表的BP藥物，與P-C-P相連的R取代基為直鏈烷烴，具有抑制鈣化作用，長期使用可干擾骨的形成，有導(dǎo)致軟骨癥或誘發(fā)骨折的危險；第二代BP藥物在側(cè)鏈上引入氨基，其作用強度顯著增強，使用劑量減少，抑制骨

3、鈣化作用較小，但在注射部位仍然易產(chǎn)生局部組織壞死、血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)；第三代BP類藥物在結(jié)構(gòu)中引入雜環(huán)，其作用進一步加強，臨床使用劑量僅1～4mg，其對骨鈣化作用幾無影響，不會引起軟骨癥，然而，該類藥物對腎臟均有不同程度的影響。唑來膦酸是含有咪唑雜環(huán)類的第三代BP類藥物，臨床前研究證明唑來膦酸比其它BP藥物更有效，且腎毒性較低，可以直接短時(15min)靜脈輸注給藥。 BP藥物的QSAR研究表明BP的側(cè)鏈性質(zhì)既是影響B(tài)P的活

4、性又是引起毒性的主要原因。隨著取代基側(cè)鏈的延長，BP的活性增強；取代基引入N原子可進一步增加其活性[1～2]。用雜環(huán)對側(cè)鏈進行結(jié)構(gòu)修飾，會使藥物的生物活性進一步加強，毒性更低[3]。在文獻報道的BP分子結(jié)構(gòu)中環(huán)狀結(jié)構(gòu)側(cè)鏈多為芳香環(huán)、五元雜環(huán)、六元雜環(huán)及少量稠環(huán)，但含腺嘌呤惻鏈的BP鹽化合物至今未見報道。腺嘌呤是由含4個N原子的稠雜環(huán)嘌呤及6位側(cè)鏈氨基組成，腺嘌呤自身即具有生物活性，本課題設(shè)計合成以腺嘌呤為R側(cè)鏈取代基的BP化合物，在雜環(huán)

5、9位連接烷酸，然后將其膦酸化而得到含腺嘌呤側(cè)鏈的新BP化合物。 BP類藥物極性都較強，在反相色譜柱上難以保留，且大多數(shù)該類化合物無可檢測的生色團，無法直接應(yīng)用常規(guī)的紫外檢測器或熒光檢測器測定。BP類藥物難揮發(fā)，不能采用氣相色譜法測定。雖有報道采用色譜分析方法測定少數(shù)BP藥物的含量，但操作步驟繁瑣、儀器設(shè)備復(fù)雜，且無法同時測定不保留、無生色團的有關(guān)物質(zhì)(包括合成過程中的有機弱酸、亞磷酸及氧化分解可能產(chǎn)生的磷酸鹽等)，難以滿足該類藥