骨質疏松規(guī)范藥物治療

1、骨質疏松癥藥物治療循證決策探討,20040907,2,骨質疏松癥,正常骨 骨質疏松癥,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,20040907,3,約 三分之一50 歲以上的中國婦女有脊椎部位的骨質疏松1,2。,,1. Ho et al. Maturi

2、tas 1999: 32; 171-82. Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,流 行 病 學 研 究,20040907,4,中國骨質疏松發(fā)病率,Yr,Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5）:773-5,%,腰 椎BMD （-2.5SD）,20040907,5,中國骨質疏松髖骨骨折發(fā)病率,Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5

3、）:773-5,20040907,6,骨折后死亡危險增加,Cauley JA, et al. Osteoporos Int. 2000;11:556-61.,20040907,7,骨 質 疏 松 防 治 原 則,疾病控制的宗旨： 預防治療骨質疏松的原則： 預防骨折 提高患者生活質量,20040907,8,骨 質 疏 松 的 防 治,預防首次骨折：一級預防預防再次骨折：二級預防治療

4、骨折： 亡羊補牢,20040907,9,,預 防 第 一 次 骨 折,婦女有過一次脊椎骨折后，再次發(fā)生脊椎骨折的危險增加11倍。1婦女有過一次或多次脊椎骨折，第二年再次發(fā)生脊椎骨折的危險增加5.1倍2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,20040907,10,2001年骨質疏松新定義,2001

5、年NIH將骨質疏松定義為：骨強度下降導致骨折危險性增加的一種全身性疾病。骨強度取決于骨密度與骨質量。,20040907,11,骨質疏松 基 礎 預 防 措 施,健康的生活習慣 平衡膳食 陽光、運動 充足的鈣劑和維生素D攝入 樂觀的情緒,20040907,12,骨質疏松 藥 物 防 治 方 案,治療藥物： 抑制骨吸收藥物

6、促進骨形成藥物,20040907,13,防治骨質疏松藥物作用機制,Ca2+,,維生素D,,骨,,,轉換、塑型,,Ca2+,代謝,攝取,骨吸收,骨形成,,,雌激素SERMS雙膦酸鹽鮭魚降鈣素,PTH氟化物制劑,20040907,14,什么情況下需要應用抗骨質疏松藥物治療?,20040907,15,根據(jù)1998年美國骨質疏松基金會的推薦，骨質疏松藥物治療可以減少再次骨折的危險性，指征包括：椎體骨折髖部骨折椎體外骨折婦女且BM

7、D T評分<-1.5SD(非外傷性或輕度外傷后)BMD T評分<-2.0SD 不存在危險因素者BMD T評分<-1.5SD+1個危險因素者,骨質疏松藥物治療指征,近期有學者提出>65歲的婦女，BMD T評分<-1.0SD也主張應用藥物治療。,20040907,16,循 證 醫(yī) 學EVIDENCE BASED MEDICINE,經驗醫(yī)學—實驗醫(yī)學—循證醫(yī)學，被認為是醫(yī)學發(fā)展史上的第三個里程是醫(yī)師

8、的具體臨床經驗與最佳科學研究的依據(jù)相結合的臨床模式為解決具體臨床問題提供了已經明確的、全面綜合的科學信息將醫(yī)學研究的結果用于臨床實踐，從而為病人提供最佳醫(yī)療,20040907,17,藥 物 選 擇 依 據(jù) 評 價,試驗設計強度結果的強度結果的精確性,20040907,18,治療藥物的選擇,循證醫(yī)學原則 用能獲得的最好證據(jù) 醫(yī)生的經驗和知識 病人的愿望,20040907,19,證據(jù)的層次性,20040907,20,骨質疏松

9、 治療有效性的觀察指標,疼痛和生活質量骨轉換生化指標骨密度 最終目的,,預防骨折發(fā)生,20040907,21,結果的強度,級別A：對病人最為重要（生活質量：疼痛、 功能受限；長骨骨折）級別B：對病人較為重要（椎體骨折）級別C：與骨折等變量相關的指標－骨密度,20040907,22,,必須隨機雙盲，對照組用安慰劑或陽性藥 試驗以骨折(包括髖部骨折)為終點研究 病例數(shù)足夠多，骨折的發(fā)生率才可靠

10、。 隨訪時間至少3年 骨折下降率不低于40％才有價值,RCT 規(guī) 范 標 準,Randomised placebo-controlled clinical trials (隨機安慰劑對照臨床試驗),20040907,23,,評價藥物試驗可信度的5項標準,骨折必須是研究的首要終點；必須是隨機雙盲對照試驗；相對危險度和統(tǒng)計的顯著性必須用骨折患者人數(shù)而不是骨折數(shù)（率）來計算；如果對某一種藥物有幾個臨床試驗，應有一致的結果；骨折的

11、研究結果應發(fā)表在同行審查的雜志上,20040907,24,,防治骨質疏松藥物,,,,,,,,抑制骨吸收藥物,促進骨形成藥物,膳食補充劑,雙膦酸鹽鮭魚降鈣素SERMs雌激素,PTH氟化物制劑,鈣、維生素D,,,20040907,25,VERT 研究,Vert-MN 多國研究Vert-NA 美國研究,RCT 4000 絕經后婦女 利塞膦酸鈉 vs. 安慰劑,20040907,26,降低絕經后OP骨折危險性,,Multina

12、tional: Eastell R, et al Calcif TissueInt1999;64(suppl1):Abst / Reginster et al,,OI 2000,.,,,America: Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352,.,20040907,27,降低絕經后OP骨折危險性,,,,,,20040907,28,阿侖磷酸鈉 降低再發(fā)脊椎骨折的危險性,,Black,

13、 et al. Lancet. 1996;348:1535-1541.,,,,,20040907,29,雙膦酸鹽與骨質疏松,增加BMD預防椎體骨折預防非椎體骨折服用方法復雜（消化道刺激）對骨質量的作用？,20040907,30,,防治骨質疏松藥物,,,,,,,,抑制骨吸收藥物,促進骨形成藥物,膳食補充劑,雙膦酸鹽鮭魚降鈣素SERMs雌激素,PTH氟化物制劑,鈣、維生素D,,,20040907,31,鮭魚降鈣素降低骨折危險

14、性,PROOFA Randomized Trial of Nasal Spray Salmon Calcitonin in Postmenopausal Woman with Established Osteoporosis:the Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fractures Study 鮭魚降鈣素在確診骨質疏松的絕經后婦女中預防骨質疏松性骨折再發(fā)的隨機研究,20040907,3

15、3,預防骨質疏松性骨折再發(fā)的研究 （Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）,目的： 驗證鮭魚降鈣素鼻噴劑預防椎體再次發(fā)生骨質疏松性骨折的療效方法： 隨機、雙盲、安慰劑對照、為期5年的多中心試驗(美國42個中心和英國5個中心)入選標準： 1,255位絕經后婦女入選，均齡68，大多數(shù)曾有1-5處椎體骨折分組及用藥劑量：分為100、20

16、0、400IU鼻噴密蓋息®和安慰劑四組，所有病人補鈣1000mg+VitD400IU/日,20040907,34,鮭魚降鈣素顯著降低新發(fā)椎體骨折的危險性,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,35,,,,,,,,,,,,,,*,*,*,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,RRR= 與安慰劑相比的相對危險性,,,安慰劑,鮭

17、魚降鈣素200 IU,鮭魚降鈣素持續(xù)降低椎體骨折發(fā)生危險性,新發(fā)一處椎體骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5處椎體骨折的病人中，新發(fā)椎體骨折的事件發(fā)生率持續(xù)降低,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,,,,,,1P<0.20, *p< 0.05,,,,20040907,36,鮭魚降鈣素顯著降低高齡患者骨折的危險性,Sil

18、verman et al；Post hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001,發(fā)生骨折的患者數(shù)（％）,20040907,37,鮭魚降鈣素顯著降低多發(fā)性骨折的危險性45％,PROOF Study—— Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,20040907,38,鮭魚降鈣素顯著降低非椎體骨折危險性,PROOF Study—— Charles

19、H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,20040907,39,Endocrine薈萃分析 鮭魚降鈣素降低椎體骨折危險達54%,Endocrine Reviews,2002; 23 (4): 540-551,20040907,40,MEDOS Mediterranean osteoporosis study地中海骨質疏松癥研究,歐洲6個國家，14個中心 納入208

20、6例骨質疏松性髖骨骨折的女性患 者，3532例對照患者 比較鮭魚降鈣素、雌激素、氟化物、類固醇、鈣 劑以及維生素D對骨質疏松癥的作用,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,20040907,41,鮭魚鮭魚降鈣素 顯著降低髖部骨折發(fā)生率,John A Kanis et al. BMJ 1992;305:1124-8.,20040907,42,鮭魚降鈣素顯著降低各部位骨折的

21、危險性,Kanis JA. et al., Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q. J. Med 1999; 92: 143-149,20040907,43,鮭魚降鈣素提高骨質量,QUEST研究鮭魚鮭魚降鈣素對骨質量的作用,Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鮭魚鮭

22、魚降鈣素對微結構作用,20040907,45,QUEST研 究 背 景,FIT 研究： 只有16.4%的椎體骨折發(fā)生率降低與BMD升高相關 1MORE 研究：只有4%的椎體骨折發(fā)生率降低與BMD升高相關 2“骨吸收抑制劑中，明顯增加BMD的藥物在降低骨折風險方面并不優(yōu)于那些少量增加BMD的藥物”3,FIT=Fracture intervention Trial; MORE= Multiple Outcomes of Raloxife

23、ne Evaluation study1. Cummings SR et al. Am J Med. 2002;112:281-92. Sarkar S et al. J Bone Miner Res.2002;17:1-103. Riggs BL, Melton L J lll. J Bone Miner Res. 2002;17:11-4,20040907,46,,,,,骨質量—橈骨遠端骨微結構,區(qū)域 1 距遠端終板7mm每

24、一區(qū)域層厚為 2.5 mm, 符合完成5張MRI的斷層掃描的要求,區(qū)域 1區(qū)域 2區(qū)域 3區(qū)域 4,MRI 橈骨遠端檢測,,,,,,,,,,,,20040907,47,橈骨遠端MRI:骨小梁數(shù)量,24 個月時骨小梁數(shù)量的平均變化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p =

25、 0.01,p = 0.01,p = 0.049,區(qū)域 1,區(qū)域 2,區(qū)域 3,區(qū)域 4,**,***,***,,,,,,,,鮭魚鮭魚降鈣素,安慰劑,,,**p < 0.01;***p < 0.005,與基線值比較的平均變化（%）,,,,20040907,48,T2*弛豫時間,T2* 弛豫時間是骨密度和微結構的綜合性檢測指標T2* 弛豫時間受以下因素影響 - 骨小梁密度（骨成分） - 骨小梁數(shù)量 , 分

26、離度 及厚度 (空間分布) - 骨小梁定位T2* 弛豫時間減少反映骨密度增加和/或微結構性狀改善,20040907,49,,,,,髖部各區(qū)域 T2*分析,股骨頸,Ward’s 三角區(qū),轉子上區(qū)域,轉子下區(qū)域,20040907,50,髖 部 MRI 檢 測,20040907,51,橈骨遠端MRI與腰椎BMD對比,LS: 腰椎,20040907,52,結 論,密蓋息?鼻噴劑200IU治療兩年結果：改善腕部骨質量 (與安

27、慰劑對照) 。即：腕部MRI體內檢測證實骨小梁骨容量、數(shù)量及分離度等的改善改善髖部骨質量 (與安慰劑對照) 。由T2*弛豫時間顯示，股骨頸、轉子上下區(qū)域均獲改善，轉子下區(qū)域與安慰劑組比較具有統(tǒng)計學顯著差異MRI檢測顯示：無論BMD是否有變化，密蓋息?均能夠改善骨質量,20040907,53,鮭魚降鈣素快速改善患者生活質量,20040907,54,快速緩解新發(fā)椎體骨折患者骨痛,Lyritis GP et al. Acta Orth

28、op Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,20040907,55,鮭魚鮭魚降鈣素快速顯著恢復患者活動能力,Lyritis GP et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,20040907,56,鮭魚鮭魚降鈣素快速、顯著降低止痛藥用量,Lyritis GP et al. The Clinical Journal of Pain. 1999; 1

29、5: 284-289.,鮭魚降鈣素改善OP患者的生存質量,NHP量表評分,疼痛,身體活動,精力,睡眠,社交隔離,情感,Dursun N, Dursun E et al. Int J Clin Pract. 2001 Oct;55(8):505-9.,,鈣劑組（n＝50）鮭魚降鈣素（n＝50）,,P=0.001,P=0.037,p<0.001vs基線,P=0.077,P=0.007,P=0.003,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-40,-20,0,20,40,60,,,,,,,,,,20040907,58,鮭魚鮭魚降鈣素 快速緩解骨痛，改善生活質量,快速緩解多種骨痛快速緩解骨質疏松性骨痛骨轉換過快，骨吸收增加骨折、椎體變形骨骼肌張力障礙（疲勞、痙攣）快速改善患者生活質量快速緩解骨質疏松患者的疼痛：3天見效、1周明顯改

31、善患者早日恢復活動能力、精力、提高患者情感、社交能力治療1周，減少止痛藥用量,20040907,59,鮭魚降鈣素對骨密度的作用,20040907,60,Calcitonin 和脊椎 BMD,Endocrine Reviews,2002; 23 (4): 540-551,鮭魚降鈣素的安全性,,20040907,62,資料來源: MEDLINE和EMBASE檢索的重要文獻（1966～2000年） 資料選擇: 選擇30項隨機對照

32、試驗方法: 根據(jù)Cochrane協(xié)作網規(guī)范要求進行系統(tǒng)性綜述。,降鈣素治療絕經后骨質疏松癥薈萃分析,Cranney A et al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540~551,20040907,63,降鈣素導致的藥物不良事件少見報道治療組與對照組隨訪的缺失率相似鼻炎的RR=1.76(95%CI 0.92~3.23, P=0.09) －4項降鈣素鼻噴劑研究(n=1663),結果,Cranney A et

33、 al ENDOCRINE REVIEWS 2002,23(4):540~551,20040907,64,鮭魚降鈣素與骨質疏松,顯著降低椎體骨折危險性顯著降低椎體再發(fā)骨折危險性改善骨質量快速有效緩解骨痛，改善生活質量卓越的安全性和依從性,20040907,65,,防治骨質疏松藥物,,,,,,,,抑制骨吸收藥物,促進骨形成藥物,膳食補充劑,雙膦酸鹽鮭魚降鈣素SERMs雌激素,PTH氟化物制劑,鈣、維生素D,,,200409

34、07,66,,Agonist,Bone,CVS,,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,20040907,67,不是雌激素、孕激素或其它激素結合在雌激素受體上在有些組織上有雌激素樣作用在有些組織上有阻斷雌激素的作用,SERMs,20040907,68,SERMs 提 高 脊 椎 BMD,Delmas PD, et al. J C

35、lin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,20040907,69,SERMs 提 高 脊 椎 BMD,股 骨 頸,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,20040907,70,SERMs 降低所有乳腺癌的發(fā)生率,Cauley J et al. Breast Cancer Res Trea

36、tment 65:125-34, 2001,,RLX 60 mg/d,年,乳腺癌發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,,,,,,RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)NNT = 94,,,,,62%,,,,*,,%,20040907,71,SERMs 不改變子宮內膜厚度,Goldstein SR et al. Obstet Gynecol 95:95-103, 2000,平均變

37、化 (mm) + SE,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,2,4,6,0,3,6,9,12,月,,***,***,***,*,*,*,,20040907,72,Raloxifene 的作用,降低首次及相繼發(fā)生的脊椎骨折的危險性降低所有乳腺癌的發(fā)病率不改變子宮內膜厚度在心血管病高危婦女中減少心血管事件 40% 增加靜脈血栓的危險（與 HRT 和三苯氧胺相似）僅用于女性OP,20040907,73,,防治骨質疏松藥物,,

38、,,,,,,抑制骨吸收藥物,促進骨形成藥物,膳食補充劑,雙膦酸鹽鮭魚降鈣素SERMs雌激素,PTH氟化物制劑,鈣、維生素D,,,20040907,74,單用雌激素： 1970’s以前,風險子宮內膜癌中風乳腺癌？ 膽囊疾病？,受益 絕經癥狀 泌尿生殖道萎縮 骨質疏松？ 結腸癌？ 老年癡呆?,20040907,75,HT利與弊再評估（當前）,風 險乳腺癌心臟事件（絕經早期？）中風血栓和栓塞

39、,受 益 絕經癥狀 泌尿生殖道萎縮 骨質疏松 結腸癌 老年癡呆?,20040907,76,雌激素治療提高絕經后婦女BMD,,椎骨*,,股骨頸*,The Writing Group for the PEPI Trial. . JAMA ，1996;276:1389-1396.,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.92,0.93,0.94,0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1.01,1.02,

40、Baseline,12,36,,,,,,,,,,,,0.84,0.85,0.86,0.87,0.88,Baseline,12,36,Unadjusted BMD (g/cm,2,),月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Unadjusted BMD (g/cm,2,),月,*P<0.05,*P<0.05,20040907,77,WHI: HT降低骨折危險,JAMA, 2002;288:321-333,20040907,

41、78,絕經早期開始 明確的適應證和禁忌證 最低有效劑量 局部問題局部治療 個體化 加強安全性監(jiān)測 短期？,HT 治 療 原 則,20040907,79,雌 激 素 治 療 骨 質 疏 松,對BMD有益預防椎體骨折可能也預防非椎體骨折絕經早期效果更好(<60歲),20040907,80,,防治骨質疏松藥物,,,,,,,,抑制骨吸收藥物,促進骨形成藥物,膳食補充劑,雙膦酸鹽鮭魚降鈣素SERMs雌激素,PTH氟

42、化物制劑,鈣、維生素D,,,20040907,81,甲狀旁腺素Parathyroid Hormone(PTH),甲狀旁腺素由甲狀旁腺分泌維持機體鈣、磷平衡調節(jié)骨代謝平衡,20040907,82,RCT: rhPTH(1-34) 試驗,1326絕經后婦女患有脊椎骨折 分組:rhPTH(1-34) 20 ?grhPTH(1-34) 40 ?g對照組研究期限: 21個月,N Engl J Med. 2001 May 10;

43、344(19):1434-41.,20040907,83,rhPTH(1-34) 降低新發(fā)椎體骨折危險,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-41.,20040907,84,rhPTH(1-34) 降低非椎體骨折危險,* p = 0.02** p = 0.01,,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-

44、41.,20040907,85,rhPTH(1-34)與骨質疏松,適用于甲狀旁腺疾病引起的骨病適用于嚴重的骨質疏松小劑量、短期應用促進骨形成大劑量、長期應用提高骨丟失國內尚未上市，臨床使用經驗有限,20040907,86,骨質疏松藥物治療,20040907,87,AMA:骨質疏松治療中風險及獲益的比較,增加,無,無,無,子宮內膜癌,少許增加致癌危險,可能會降低雌激素受體陽性的乳腺癌的危險性,無,無,乳腺癌,乳房壓痛陰道出血凝

45、血障礙,靜脈血栓危險潮熱小腿痛性痙攣,消化不良食道炎（服藥后需保持直立30分鐘以降低危險）胃潰瘍,鼻腔刺激癥狀,特異性不良反應,每日一次口服任意時間,每日一次口服任意時間,上午餐前30分鐘口服需大量飲水,每日一次鼻噴 任意時間,給藥方式,十年以上的大型流行病學研究,3年隨機研究,4年隨機研究,5年隨機研究,長期應用證據(jù),雌激素,雷洛昔芬,阿侖膦酸鈉,鮭魚降鈣素鼻噴劑,,,,,,,,,,,,,,,American M