血管緊張素-(1-7)在缺血性腦卒中后血管再生的作用及相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、卒中是威脅人類健康的三大疾病之一。每年有許多患者死于卒中，其中發(fā)展中國家卒中的病人占全球患病人群的85％，并且缺血性腦卒中占卒中的88％。缺血性腦卒中是指腦的供血動脈（椎動脈和頸動脈）狹窄或者閉塞，導(dǎo)致腦供血不足引起腦組織死亡。缺血性腦卒中威脅人類健康和生命，具有發(fā)病率高，致殘率高和死亡率高的特點。缺血性卒中后的血管再生，腦部循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的重建是腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重建的重要基礎(chǔ)和前提。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensi

2、n System，RAS)是體內(nèi)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)之一，其在維持血壓和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡中起著不可或缺的作用。最新的研究表明，在腦內(nèi)存在著獨(dú)立的RAS，包含與其外周RAS相同的成分。腦內(nèi)RAS參與調(diào)節(jié)血壓、控制交感神經(jīng)張力。RAS的經(jīng)典通路由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)以及血管緊張素Ⅰ型受體(AT1R)構(gòu)成。腦內(nèi)除RAS經(jīng)典通路之外，還存在著血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)-血管緊張素-(1-7)[Ang-(1-7)]

3、-Mas旁路。大量實驗證據(jù)表明，該旁路與RAS經(jīng)典通路間存在著拮抗作用，共同維持RAS功能的平衡。Ang-(1-7)作為ACE2-Ang-(1-7)-Mas旁路的重要效應(yīng)成分，主要通過體內(nèi)的血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的(ACE)作用下，生成血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，Ang-(1-7)再經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)水解AngⅡ生成而來。Ang-(1-7)作用于其特異性

4、受體Mas，從而產(chǎn)生如擴(kuò)張血管、降低血壓、抑制血栓形成等作用。本課題組之前的研究表明，ACE2-Ang-(1-7)-Mas旁路具有顯著的抗炎和抗氧化應(yīng)激特性，從而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用:在腦缺血再灌注模型和腦永久性缺血模型中，Ang-(1-7)作用于Mas受體能顯著抑制炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-KB的激活，并能減少下游炎癥因子的釋放，縮小梗死面積并顯著改善預(yù)后。Ang-(1-7)已經(jīng)在體外試驗和心臟中被證實能夠參與血管再生，并且由于血管再生對減少缺

5、血后腦卒中事件增加缺血耐受力至關(guān)重要，因而，我們探索使用Ang-(1-7)慢性治療在缺血性腦卒中是否能夠促進(jìn)血管再生，達(dá)到增加缺血耐受性從而減少缺血后事件的作用。本研究在大鼠永久性腦缺性模型(pMCAO)中，探討Ang-(1-7)是否參與血管再生減少卒中后事件的作用以及相關(guān)的具體作用機(jī)制。
　　目的：探索血管緊張素-(1-7)對大鼠局灶性腦缺血后血管生成的影響及可能的機(jī)制。
　　方法：雄性SD大鼠側(cè)腦室分別或者聯(lián)合注入Ang

6、-(1-7)、A-779（MAS受體拮抗劑）、L-NIO（eNOS抑制劑）、內(nèi)皮抑素（抗血管生成的復(fù)合物）和生理鹽水治療一到四周后檢測腦中毛細(xì)血管密度，內(nèi)皮細(xì)胞再生和eNOS通路的關(guān)鍵復(fù)合物。接著建立大鼠大腦中動脈永久性閉塞模型，24小時后檢測局部血流量，梗死面積和神經(jīng)功能損傷。
　　結(jié)果：注射Ang-(1-7)四周能夠通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生有效增加大腦毛細(xì)管的密度，同時伴有eNOS的激活，上調(diào)腦內(nèi)的NO和VEGF。這些作用會被A-