12-15-LOX,EP4和巨噬細胞在結直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機制的研究.pdf

1、分類號學號學號D201278364D201278364學校代碼學校代碼1048710487密級密級博士學位論文博士學位論文12121515LOXEP4LOXEP4和巨噬細胞在結直腸腫和巨噬細胞在結直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機制的研究瘤形成中相互作用和潛在機制的研究學位申請人：人：常劍常劍學科專業(yè)：學科專業(yè)：外科學（肝臟外科）外科學（肝臟外科）指導教師：指導教師：張必翔張必翔教授教授答辯日期：答辯日期：2015年5月華中科技大學博士學位

2、論文創(chuàng)新點概述華中科技大學博士學位論文創(chuàng)新點概述論文題目：論文題目：12151215LOXEP4LOXEP4和巨噬細胞在結直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機制的研究和巨噬細胞在結直腸腫瘤形成中相互作用和潛在機制的研究學科（專業(yè)）、研究方向：學科（專業(yè)）、研究方向：外科學、結直腸腫瘤分子生物學研究外科學、結直腸腫瘤分子生物學研究論文中的主要創(chuàng)新點：論文中的主要創(chuàng)新點：結直腸癌（結直腸癌（CRCCRC）是腫瘤發(fā)病率和死亡率較高的疾病，同時也是有

3、可能預防的癌癥之一）是腫瘤發(fā)病率和死亡率較高的疾病，同時也是有可能預防的癌癥之一研究表明研究表明花生四烯酸和亞油酸花生四烯酸和亞油酸通路與結直腸癌發(fā)生和發(fā)展相關。人通路與結直腸癌發(fā)生和發(fā)展相關。人1515LOXLOX1使亞油酸轉化使亞油酸轉化為具有抗為具有抗癌作用的作用的1313HODEHODE1515LOXLOX2使花生四烯酸轉化為使花生四烯酸轉化為1515HETEHETE。此外，。此外，人1212LOXLOX可使花生四烯酸代謝為具有

4、促癌作使花生四烯酸代謝為具有促癌作用的用的1212HETEHETE。然而在嚙齒動物中，。然而在嚙齒動物中，1515LOXLOX1、15LOXLOX2和1212LOXLOX卻是通過卻是通過12151215LOXLOX單一的酶發(fā)生單一的酶發(fā)生作用。在動物研究中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關作用。在動物研究中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有關1212LOXLOX和1515LOXLOX作用矛盾的現(xiàn)象。在本研究中，我們使用作用矛盾的現(xiàn)象。在本研究中，我們使用1515LOXLOX1選

5、擇性抑制劑選擇性抑制劑PD146176PD146176，在人結腸癌在人結腸癌HCAHCA7細胞和細胞和HCAHCA7腫瘤中顯著地抑制腫瘤中顯著地抑制1313HODEHODE產(chǎn)生，進而促進產(chǎn)生，進而促進腫瘤腫瘤發(fā)生。然而，發(fā)生。然而，PD146176PD146176在小鼠結腸癌在小鼠結腸癌MC38MC38細胞細胞和MC38MC38腫瘤中也腫瘤中也減少減少1212HETEHETE產(chǎn)生，進而抑制腫產(chǎn)生，進而抑制腫瘤發(fā)生。有趣的是，宿主發(fā)生。有

6、趣的是，宿主12151215LOXLOX單獨缺失反而增加了單獨缺失反而增加了MC38MC38腫瘤的生長，腫瘤的生長，可能與抑制了基質(zhì)中可能與抑制了基質(zhì)中12151215LOXLOX活性活性從而從而減少腫瘤中減少腫瘤中1313HODEHODE產(chǎn)生有關產(chǎn)生有關。因此，。因此，在小鼠模型中在小鼠模型中12121515LOXLOX對結直腸腫瘤產(chǎn)對結直腸腫瘤產(chǎn)生的作用可能與腫瘤細胞類型（人或的作用可能與腫瘤細胞類型（人或鼠），腫瘤細胞和間質(zhì)中鼠）

7、，腫瘤細胞和間質(zhì)中12151215LOXLOX相對活性以及腫瘤相對活性以及腫瘤1313HODEHODE和1212HETEHETE相對水平相關相對水平相關。腫瘤腫瘤宿主的相互作用也是腫瘤發(fā)生的重要原因，特別是與腫瘤相關巨噬細胞（宿主的相互作用也是腫瘤發(fā)生的重要原因，特別是與腫瘤相關巨噬細胞（TAMsTAMs）的相互作用。）的相互作用。COXCOX衍生的衍生的PGEPGE是CRCCRC發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。雖然非選擇性發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。

8、雖然非選擇性NSAIDsNSAIDs和COXCOX2選擇性藥物在選擇性藥物在預防性試預防性試驗中已取得一定的成功，但是這些藥物在胃腸道和心血管方面的副作用已經(jīng)限制了它們的使用。參與已取得一定的成功，但是這些藥物在胃腸道和心血管方面的副作用已經(jīng)限制了它們的使用。參與CRCCRC發(fā)病機制的主要前列腺素是發(fā)病機制的主要前列腺素是PGE2PGE2，而PGE2PGE2受體受體EP4EP4高度表達表達于巨噬細胞，我們巨噬細胞，我們選擇性刪除選擇性刪

9、除巨噬細巨噬細胞中胞中COXCOX2或EP4EP4，研究研究APCAPCminmin小鼠腺瘤生小鼠腺瘤生成。結果顯示，成。結果顯示，在APCAPCminmin小鼠中選擇性刪除小鼠中選擇性刪除巨噬細胞巨噬細胞COXCOX2的腺瘤的腺瘤生長不受影響，而選擇性刪除巨噬細胞生長不受影響，而選擇性刪除巨噬細胞EP4EP4的腺瘤腺瘤數(shù)目和大小數(shù)目和大小顯著顯著受到抑制，這與降低受到抑制，這與降低mTmT和ERKERK通路的通路的活性有關。有關。相比

10、相比野生型小鼠野生型小鼠的TAMsTAMs，選擇性刪除，選擇性刪除EP4EP4的TAMsTAMs表達表達M1M1標志物而非標志物而非M2M2標志物，標志物，同時同時使用使用EP4EP4選擇性選擇性拮抗劑進一步得到證明。因此，拮抗劑進一步得到證明。因此，PGE2PGE2介導介導EP4EP4信號通路可促進腫瘤發(fā)生前信號通路可促進腫瘤發(fā)生前M2表型表型極化極化，表明，表明EP4EP4可作為可作為CRCCRC化學預防或治療的化學預防或治療的潛在

11、潛在而有力的靶點。有力的靶點。博士學位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎情況博士學位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎情況序號序號發(fā)表論文題目發(fā)表論文題目獲獎成果名稱獲獎成果名稱刊物名稱刊物名稱獲獎部門獲獎部門刊物刊物獎勵獎勵級別級別發(fā)表論文發(fā)表論文獲獎獲獎時間時間作者署名作者署名名次名次11215lipoxygenaseregulation1215lipoxygenaseregulationofcolectaltumigenesisisofcol

12、ectaltumigenesisisdeterminedbythereladeterminedbytherelativetumtivetumlevelsofitsmetabolite12levelsofitsmetabolite12HETEHETE1313HODEinanimalmodels.HODEinanimalmodels.Oncotarget.SCIA類2015.2.20.第一作者第一作者2Inhibitionof11βInhi

13、bitionof11βhydroxysteroidhydroxysteroiddehydrogenasetypeIIsuppresseslungdehydrogenasetypeIIsuppresseslungcarcinogenesisbyblockingtumcarcinogenesisbyblockingtumCOXCOX2expressionaswellastheERK2expressionaswellastheERKanmTs