離子敏感即型凝膠劑在鼻腔給藥系統(tǒng)中的應用.pdf

1、從上世紀80年代以來,關(guān)于鼻腔給藥劑型的研制和開發(fā)日益增多,備受藥學研究者的關(guān)注。鼻腔內(nèi)有效的自體保障機制和對外來異物的刺激敏感性促使人們探索開發(fā)安全合理的給藥系統(tǒng)。即型凝膠(in situ gel)是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成凝膠狀半固體的制劑。由于兼?zhèn)淞艘后w與凝膠制劑的優(yōu)點,在藥物載體領(lǐng)域有廣闊的應用前景。本文應用新型材料去乙酰結(jié)冷膠(Deacetylated gellan gum,DGG)作為成凝基質(zhì),以東莨

2、菪堿(Scopolamine,SCOP)、柴胡揮發(fā)油和糠酸莫米松(Mometasone Furoate,MF)三種不同性質(zhì)的藥物作為模型藥物,從研究基質(zhì)在鼻腔中的消除情況入手,設(shè)計了三種不同的鼻用即型凝膠,并對其處方組成、制備工藝、鼻腔刺激性、藥動學和藥效學等進行了較為全面的研究和考察。
　　 為了研究基于DGG的即型凝膠在鼻腔中的滯留能力,本文第一部分采用γ-閃爍照相技術(shù),以示蹤劑的強度為指征,在模擬生理條件下考察聚合物在家兔

3、鼻腔中的消除動力學過程。顯微鏡觀察顯示,DGG與人工鼻液反應后其微觀結(jié)構(gòu)由棒狀小微管相互聯(lián)結(jié)而形成小花狀凝膠網(wǎng)絡,并且隨著濃度的增加這種凝膠結(jié)構(gòu)更加致密；流變學結(jié)果表明,DGG溶液的粘度隨剪切速率的增大呈明顯下降趨勢,為假塑性流體特征；γ-閃爍照相結(jié)果表明,磷酸緩沖液在鼻部消除呈典型的先快后慢的兩相模式,18 min后僅有不足50％的標記物殘留在鼻粘膜部位,60 min時的殘留量約為20％；而DGG溶液顯著延長了標記物在鼻粘膜的滯留時間

4、,其放射活性-時間曲線下面積(AUC0-60和AUC0-∞)分別為對照溶液的2和7倍,60min時標記物在鼻粘膜的殘留量仍有62.4％。
　　 第二部分將SCOP制成鼻用即型凝膠制劑。建立了專屬性強、操作簡便的高效液相色譜法,用于制劑的含量分析和有關(guān)物質(zhì)檢查；在制劑質(zhì)量可控性上,進行pH值、每噴主藥含量和有關(guān)物質(zhì)等項目的考察；此外,進行了初步穩(wěn)定性試驗,為制劑有效期的確定提供參考。體外釋放度實驗表明,藥物的釋放度隨DGG用量的增

5、加而減少,釋放曲線的擬合符合Higuchi方程。應用在體蟾蜍上顎模型證實SCOP即型凝膠劑對粘膜纖毛運動影響不大。采用微透析取樣技術(shù)測定了SCOP經(jīng)不同途徑和處方給藥后嗅球及前庭區(qū)藥物的濃度隨時間的變化情況,即型凝膠顯著提高了SCOP的生物利用度,鼻腔給藥后在兩區(qū)域的靶向效率AUCbrain/AUCplasma均顯著高于皮下注射,SCOP鼻用即型凝膠、溶液劑給藥后嗅球的DTI分別為1.69和2.05,前庭區(qū)的DTI分別為1.80和2.1

6、5,證實了SCOP鼻腔給藥具有一定的腦內(nèi)遞藥特性,有部分藥物可經(jīng)鼻腔粘膜吸收直接轉(zhuǎn)運入腦。建立的大鼠機械致暈模型顯示,即型凝膠可延長SCOP的抗暈效果,并呈現(xiàn)劑量依賴性。
　　 第三部分將基于DGG的鼻用即型凝膠應用于傳統(tǒng)中藥柴胡。通過對柴胡揮發(fā)油紫外吸收值的控制,簡化了提取過程；以溶劑的澄明度和纖毛毒性為指標,篩選出高效低毒的增溶劑,優(yōu)化了鼻用即型凝膠劑的處方；以松節(jié)油為發(fā)熱劑,建立穩(wěn)定的家兔發(fā)熱模型,藥效學結(jié)果顯示柴胡即型凝

7、膠相比傳統(tǒng)的鼻腔噴霧劑可明顯延長退熱效果,其療效可延長至20-30 h。
　　 第四部分將糠酸莫米松制成鼻用即型凝膠制劑。采用單因素考察法篩選了助懸劑、潤濕劑及防腐劑。以卵白蛋白為抗原刺激大鼠建立過敏性鼻炎模型,藥效學結(jié)果顯示MF即型凝膠劑相比市售混懸劑可明顯抑制大鼠的打噴嚏數(shù),并呈現(xiàn)劑量依賴性,單劑量給藥后藥效可維持長達9 h。
　　 本文選用以DGG作為成凝基質(zhì),分別應用于三種不同性質(zhì)的藥物,結(jié)果顯示三種制劑安全、穩(wěn)