芒果苷乳膏藥學(xué)研究.pdf

1、目的：以高純度（純度>90％）芒果苷（Mangiferin，MGF）為原料，開發(fā)具有抗單純皰疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）作用的芒果苷乳膏外用制劑。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）要求進(jìn)行芒果苷乳膏制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究，為開發(fā)中藥1類新藥芒果苷乳膏（5%，g/g）提供研究基礎(chǔ)。
　　方法：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）要求，開展中藥1類新藥芒果苷乳膏的藥學(xué)部分的實(shí)驗(yàn)研

2、究，主要包括以下幾個(gè)方面：制備工藝研究、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究、局部過敏性和皮膚刺激性研究以及制劑體外透皮吸收研究。
　?。?）制劑工藝研究。根據(jù)芒果苷抗HSV藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，確定劑型及制劑規(guī)格；單因素試驗(yàn)法結(jié)合正交試驗(yàn)法，優(yōu)化乳膏處方；根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，制定可行的生產(chǎn)工藝；對(duì)已建立的制劑工藝進(jìn)行驗(yàn)證，考察制備工藝的可行性、穩(wěn)定性、可靠性。
　?。?）制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。對(duì)制劑的鑒別、含量測(cè)定等通項(xiàng)檢查項(xiàng)目進(jìn)行

3、研究，整理研究結(jié)果，起草芒果苷乳膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
　?。?）制劑穩(wěn)定性考察。開展制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括影響因素、長(zhǎng)期及加速試驗(yàn)，確定制劑的有效期。
　　（4）局部過敏性和皮膚刺激性的研究?？疾烀⒐杖楦鄬?duì)豚鼠皮膚的過敏試驗(yàn)和皮膚刺激試驗(yàn)，評(píng)價(jià)芒果苷乳膏對(duì)皮膚的安全性。
　?。?）體外透皮吸收研究。采用體外透皮吸收模型，考察芒果苷乳膏的透皮特性。
　　結(jié)果：（1）確定芒果苷外用制劑的劑型、處方、制備工藝、制劑規(guī)格及包

4、裝。生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可行，通過中試3批產(chǎn)品驗(yàn)證制劑工藝；最終產(chǎn)品的包裝及規(guī)格為每支10g乳膏，芒果苷含量為5%（g/g）。
　　處方：
　　芒果苷50g
　　硬脂酸100g
　　單硬脂酸甘油酯25g
　　三乙醇胺5g
　　甘油100g
　　尼泊金乙酯1g
　　水適量
　　制法：稱取硬脂酸100g、單硬脂酸甘油酯25g，加熱至80±2℃，制得油相A。稱取三乙醇胺5g、甘油100g、尼泊金

5、乙酯1g，加入適量水（所加水的總量應(yīng)使油相與水相總重量為950g）中溶解，加熱至80±2℃，得水相B。將水相B加入油相A中，邊加邊攪拌，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，使其成為均勻的膏體，攪拌下冷卻至40±2℃，制得乳膏基質(zhì)。稱取芒果苷50g和乳膏基質(zhì)950g，臵膠體磨中，混合均勻，按10g/管分裝至鋁質(zhì)藥用軟膏管中，貼標(biāo)簽，外包裝，即可。
　?。?）建立了準(zhǔn)確、可靠的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。HPLC法作為鑒別法及含量測(cè)定方法，起草制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草

6、案（見正文）。
　　（3）芒果苷乳膏的制劑穩(wěn)定性良好，有效期為2年。通過影響因素試驗(yàn)、12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察（試驗(yàn)時(shí)間：2011年3月至2012年3月）及6個(gè)月加速穩(wěn)定性考察（試驗(yàn)時(shí)間：2011年3月至2011年9月），在考察期內(nèi)，本品在性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、微生物限度檢查等方面的考察均符合規(guī)定。本品相當(dāng)于在室溫穩(wěn)定存放2年，暫訂本品有效期24個(gè)月。
　?。?）芒果苷乳膏對(duì)皮膚無明顯過敏性和刺激性。一方面，皮膚刺激性試

7、驗(yàn)表明，芒果苷乳膏與空白基質(zhì)分別對(duì)完整皮膚以及損傷皮膚的平均反應(yīng)分值無明顯差異，其中對(duì)完整皮膚組豚鼠，芒果苷乳膏與空白基質(zhì)的反應(yīng)分值均為0，表明二者對(duì)正常皮膚無刺激性；對(duì)破損皮膚組豚鼠，芒果苷乳膏與空白基質(zhì)的平均反應(yīng)分值在去除藥物后1h和24h均高于0.5，但低于2，表明二者對(duì)破損皮膚有輕度刺激性，但給藥后48h，這種刺激性消失。另外一方面，皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果表明，陽性對(duì)照組動(dòng)物在激發(fā)給藥6h后，有輕度和中度紅斑出現(xiàn)，但無水腫形成，72h

8、后紅斑消失，其致敏率為100％，而芒果苷乳膏組及空白基質(zhì)組在激發(fā)用藥后，均無紅斑與水腫形成，致敏率為0，表明芒果苷乳膏不產(chǎn)生致敏作用。
　　（5）芒果苷乳膏透皮吸收速度小、量少。芒果苷乳膏釋放透皮速度較慢，滲透速度J ss為1.5535（μg/cm2/h），透過皮膚的芒果苷百分率較小，滲透過程符合Fick's擴(kuò)散方程。
　　結(jié)論：為治療HSV感染所致的皮膚疾病，針對(duì)芒果苷水溶性差、油溶性差、口服吸收差、口服給藥有消化道不良反

9、應(yīng)等問題，課題組確定局部外用給予芒果苷，并選擇乳膏劑作為給藥形式，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)的要求，成功研制了具有抗HSV作用的芒果苷乳膏（5%，g/g）。
　　在工藝研究中，芒果苷主要以混懸的方式分散在乳膏基質(zhì)中，課題組擬定芒果苷乳膏的含量為5%（g/g），在保證足夠劑量的同時(shí)，相對(duì)較高的濃度有利于提高芒果苷在乳膏中的均勻度，并降低生產(chǎn)過程中對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，達(dá)到便于生產(chǎn)、質(zhì)量可控的目的。課題組篩選出合理的工藝條件參數(shù)，確定

10、了制劑處方、輔料和制法，通過中試研究，表明該本品制備工藝是穩(wěn)定、合理、可行。
　　質(zhì)量控制研究中，建立了制劑中芒果苷的HPLC鑒別和含量測(cè)定，方法可靠、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、專屬性強(qiáng)，將其列入標(biāo)準(zhǔn)正文，使本品得到有效監(jiān)測(cè)和控制，達(dá)到產(chǎn)品可控的目的。
　　在制劑穩(wěn)定性考察中，采用包裝完好的中試產(chǎn)品進(jìn)行，完成影響因素實(shí)驗(yàn)、12個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)（第18、24個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)正在進(jìn)行中），6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，檢查指標(biāo)按照自擬質(zhì)量