癲癇患兒丙戊酸群體藥動學及個體化給藥應用研究.pdf

1、癲癇是兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性發(fā)作性疾病，抗癲癇藥物治療是目前主要的治療手段，而藥物依從性是癲癇治療過程臨床關注的重要問題，如何判斷依從性以及在依從性不佳時設計合理的補救給藥方案，對于控制癲癇發(fā)作，提高療效具有顯著的臨床意義。丙戊酸(VPA)是兒童臨床最為常用的一線抗癲癇藥物，本研究以VPA為研究藥物，旨在①建立癲癇兒童VPA群體藥動學模型，定量考察影響藥動學的生理以及合并用藥等因素;②以建立的VPA群體藥動學模型為基礎，對于給定的VPA

2、血藥濃度數(shù)據(jù)采用貝葉斯方法，評價患兒的依從性;③以建立的VPA群體藥動學模型為基礎，采用蒙特卡羅模擬評估依從性不佳對VPA藥動學的影響以及制定相應的補救給藥方案。
　　本研究第一部分以來自國內(nèi)三家醫(yī)院收集的904例癲癇患兒VPA常規(guī)監(jiān)測的1108個血藥濃度數(shù)據(jù)作為建模數(shù)據(jù)，以非線性混合效應模型(NONMEM)法建立癲癇患兒VPA群體藥動學模型，采用一級吸收和消除的一房室模型擬合丙戊酸的藥動學過程，吸收速率常數(shù)(Ka)固定為1.9·

3、h-1，個體間變異采用對數(shù)模型，采用個體間變異和殘差變異有交互作用的一級速率條件算法計算，并定量考察體重(TBW)、年齡、性別等生理指標以及合并用藥等對VPA清除率(CL/F)的影響。最終模型為:
　　年齡＞3歲:CL/F=0.256·(TBW/20.0)0.236·1.50CBZ· exp(η1)
　　年齡≤3歲:CL/F=0.218·(Age/2.0)0.293·1.50CBZ· exp(η1)
　　其中合并使用卡

4、馬西平，CBZ為1，反之為0。
　　敏感性分析顯示，改變Ka對模型參數(shù)的估算影響不大。Bootstrap法和Log-likelihood profiling法計算的藥動學參數(shù)95％CI與NONMEM法差別不大;交叉驗證法結果與完整數(shù)據(jù)集的結果相近。數(shù)值預測檢驗(NPC)和直觀預測檢驗(VPC)檢驗提示模型的預測性較好。可為進一步基于模型的依從性研究打下基礎。
　　本研究第二部分以第一部分建立的VPA群體藥動學模型為基礎，設計

5、回溯服藥時間N=1，2，3時的2、4和8個依從性場景，以蒙特卡羅法產(chǎn)生各場景的模擬數(shù)據(jù)，統(tǒng)計穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)。以1mg/L為VPA血藥濃度區(qū)間，計算穩(wěn)態(tài)谷濃度落在上述區(qū)間的概率作為條件概率，各場景的先驗概率相同，以貝葉斯公式計算給定血藥濃度的各場景后驗概率，根據(jù)后驗概率的大小做出依從性場景的判別，同時考察末次服藥時間30 min時間窗、距末次服藥最近一次服藥時間1h時間窗、個體間變異和殘差變異對條件概率和后驗概率的影響。結果顯示，每日1次

6、(qd)給藥方案可判別回溯給藥時間N=3時的8個場景，每12h1次(q12h)給藥方案可判別回溯給藥時間N=2時的4個場景。敏感性分析顯示，末次服藥時間30 min時間窗及距末次服藥最近一次服藥的1h時間窗對條件概率和后驗概率無顯著影響;降低個體間變異和殘差變異有利于提高場景的判別能力。本研究編寫的貝葉斯判別的簡易程序，臨床可根據(jù)VPA血藥濃度監(jiān)測結果快捷的獲得依從性場景的判別結果。
　　本研究第三部分按照癲癇患兒VPA日劑量20

7、～40 mg/kg，以典型病例常用的VPA給藥方案(120，240，500 mg q12h;500，750 mg qd)為基礎，涵蓋的體重范圍為6～40 kg，設計多種延遲服藥或漏服藥場景。采用第一部分建立癲癇患兒VPA群體藥動學模型為基礎，以蒙特卡羅模擬產(chǎn)生上述場景下的VPA血藥濃度時間數(shù)據(jù)。以治療范圍評估不同延遲服藥或漏服藥情況下對VPA藥動學的影響，并以此設計相應的補救給藥方案。此外，進一步考察患兒體重、Ka(0.95～2.85/

8、h)、合并使用其他抗癲癇藥（卡馬西平）、服藥時間(計劃服藥前后30 min)、不同給藥間隔(q12h:10-14 h，14-10 h;qd:22-26 h，26-22 h)對補救給藥方案的影響。結果顯示，隨延遲服藥時間的延長，VPA谷濃度低于治療范圍的風險呈升高趨勢，呈劑量依賴性，劑量越大風險越高;同時q12h給藥方案的風險低于qd方案;補救給藥劑量呈日劑量和延遲時間依賴性，不同給藥方案的補救劑量有所不同。敏感性分析顯示，患者體重、Ka