胰腺癌臨床病理學(xué)觀察及神經(jīng)浸潤相關(guān)機(jī)制探討.pdf

1、研究背景近年來胰腺癌發(fā)病率在國內(nèi)外均呈穩(wěn)固上升趨勢。胰腺癌是預(yù)后最差的消化系統(tǒng)腫瘤，但其預(yù)后相關(guān)因素各研究報(bào)道并不一致。大約40％的胰腺癌患者在診斷時(shí)就已發(fā)生轉(zhuǎn)移，而神經(jīng)浸潤是其最常見的轉(zhuǎn)移途徑。目前認(rèn)為神經(jīng)浸潤是引起胰腺癌復(fù)發(fā)和癌性疼痛的重要原因，是其獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。但胰腺癌神經(jīng)組織浸潤的確切分子機(jī)制至今尚不明朗。以往研究認(rèn)為，胰腺癌神經(jīng)浸潤是在平面最小阻力處(神經(jīng)束膜的薄弱部位)侵入神經(jīng)，并在神經(jīng)周圍間隙內(nèi)連續(xù)浸潤，到達(dá)遠(yuǎn)處形成新的轉(zhuǎn)

2、移灶。近年來研究表明，某些特異性分子和神經(jīng)組織周圍微環(huán)境在腫瘤的嗜神經(jīng)性生長上可能發(fā)揮重要作用。 目的：篩選與胰腺癌預(yù)后顯著相關(guān)的臨床病理因素。觀察分析胰腺癌神經(jīng)浸潤的特點(diǎn)和途徑，探索與神經(jīng)浸潤密切相關(guān)的因素。尋找與胰腺癌神經(jīng)浸潤相關(guān)的特異因子，深入認(rèn)識胰腺癌神經(jīng)浸潤的分子機(jī)制，為尋找相關(guān)的基因變化和作用靶點(diǎn)提供參考。 方法：1、選取臨床病理資料完整的52例胰腺癌石蠟標(biāo)本，對臨床病理因素與胰腺癌預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析，篩選出

3、對預(yù)后有顯著影響的因素。 2、觀察神經(jīng)浸潤的級別、模式，分析其浸潤途徑，分析其與臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性。 3、(1)采用免疫組織化學(xué)方法對51例胰腺癌石蠟標(biāo)本進(jìn)行NSE染色，確認(rèn)神經(jīng)。(2)利用免疫組織化學(xué)方法，進(jìn)行神經(jīng)浸潤相關(guān)抗原的檢測。(3)采用RT-PCR方法，對12例新鮮胰腺癌標(biāo)本進(jìn)行NGF和TrkAmRNA水平表達(dá)情況的檢測。(4)進(jìn)行兩兩相關(guān)性分析。 結(jié)果：1、胰腺癌高發(fā)年齡為50-70歲，男性多于女性

4、，胰頭部多見。其最常見的癥狀為上腹不適，腹痛。胰腺癌預(yù)后較差，單因素分析法支持神經(jīng)浸潤和腫瘤臨床分期為預(yù)后因素，Cox生存分析模型分析認(rèn)為神經(jīng)浸潤是其獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。 2、本組病人中，34例(65.4％)發(fā)生了神經(jīng)浸潤。組織學(xué)觀察顯示：在34例有神經(jīng)浸潤的病例中，20例可查見癌細(xì)胞突破神經(jīng)浸潤處的神經(jīng)束膜(圍神經(jīng)浸潤模式)，30例可見到癌細(xì)胞常被限制在神經(jīng)束膜內(nèi)(侵入神經(jīng)內(nèi)模式)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示：腫瘤大小和能否完整切除與有無神經(jīng)浸

5、潤及神經(jīng)浸潤的模式和級別相關(guān)。 3、(1)NGF：在有神經(jīng)浸潤的胰腺癌中抗原表達(dá)和mRNA水平要遠(yuǎn)高于無神經(jīng)浸潤者，差異有顯著性(P=0.039)；(2)TrkA：免疫組化檢測抗原表達(dá)與神經(jīng)浸潤無統(tǒng)計(jì)相關(guān)性。RT-PCR檢測在有神經(jīng)浸潤的胰腺癌中mRNA呈低表達(dá)，在無神經(jīng)浸潤的胰腺癌中不表達(dá)；(3)CXCR4：有神經(jīng)浸潤組較無神經(jīng)浸潤組表達(dá)水平明顯增高，且與神經(jīng)浸潤模式密切相關(guān)(P=0.042，P=0.040)(4)TIMP-1

6、：隨著TIMP-1表達(dá)的增高，癌細(xì)胞發(fā)生侵入神經(jīng)模式的幾率增大(P=0.018)。(5)TIMP-2：與有無神經(jīng)浸潤、神經(jīng)浸潤模式和級別均密切相關(guān)(P=0.000，P=0.006，P=0.000)。(6)NCAM：有神經(jīng)浸潤組較無神經(jīng)浸潤組表達(dá)顯著降低，二者呈負(fù)相關(guān)，(P=0.031)。(7)MMP-9和Ki-67：與神經(jīng)浸潤無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。(8)各免疫組化指標(biāo)兩兩相關(guān)性分析：TIMP-2的表達(dá)和MMP-9的表達(dá)相關(guān)，TIMP-2和MMP