持續(xù)腦鈉肽輸注對大鼠心肌梗死后心室重構治療作用的實驗研究.pdf

1、利鈉肽中的心鈉肽(ANP)和腦鈉肽(BNP)是生理和病理狀況下維持心腎系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要物質。當心室負荷改變和心肌受牽張時,ANP和BNP大量釋放。實驗證實,心肌梗死時梗死區(qū)和非梗死區(qū)的BNP濃度均顯著增加。近來的研究發(fā)現(xiàn),在心梗急性期,腦鈉肽可以抑制梗塞灶擴展,其機理與環(huán)磷酸鳥苷(CGMP)積累、三磷酸腺苷(ATP)k+通道開放及一氧化氮(NO)合成酶途徑有關。而心梗后腦鈉肽的長期上調可抑制成纖維細胞和心肌細胞的增殖反應,還可抑制心肌膠原

2、特別是Ⅰ型膠原的合成。因此,BNP可能有助于抑制心梗后心室重構、保護心功能。
　　 急性心肌梗死時內源性腦鈉肽雖然顯著升高,但仍顯相對不足,及早給予外源性腦鈉肽在心梗急性期可能有益于保護心肌,限制梗死面積,在梗死后期可能有助于抑制心肌重構,防止心力衰竭。最新的研究發(fā)現(xiàn),心梗后短期(60h)給予奈西立肽(一種人工合成腦鈉肽)可改善心室重構,同時伴有血漿cGMP水平升高,動物實驗也證實,大鼠心梗后每日靜脈注射BNP持續(xù)8周可有效降低

3、心肌膠原沉積和改善心功能。但是在離體培養(yǎng)的犬成纖維細胞研究中發(fā)現(xiàn),高濃度的腦鈉肽反而增加基質金屬蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-3的表達,而在過度表達BNP的轉基因大鼠中,其心肌MMP-9的表達高于普通大鼠,并可能與心臟破裂事件的增加相關。這給腦鈉肽在心肌梗死后的臨床應用帶來了困擾。
　　 急性心肌梗死合并高血糖是臨床上十分常見的現(xiàn)象,離體動物實驗證實,高血糖可導致內皮功能受損、NO生成減少,并由此削弱血管緊張素轉換酶抑制

4、劑(ACEI)的抗心肌肥厚作用。臨床研究中也發(fā)現(xiàn),ACEI對糖尿病患者的抗心肌肥厚作用并不理想。而BNP升高cGMP的作用并不依賴NO,在離體動物實驗的高血糖狀態(tài)下它的抗心肌肥厚作用仍得以保存。因此有必要進一步評估腦鈉肽和ACEI在急性心肌梗死伴高血糖時的心臟保護作用。
　　 本研究的目的包括:1)驗證持續(xù)靜脈輸注外源性腦鈉肽是否具有抑制梗死后心室重構作用2)觀察持續(xù)輸注外源性腦鈉肽對心肌MMPs及其抑制物TIMP-1的影響3)

5、比較腦鈉肽和依那普利的梗死后心臟保護作用。4)比較腦鈉肽和依那普利對糖尿病大鼠心肌梗死后的心臟保護作用。
　　 應用鏈尿佐菌素建立1型糖尿病大鼠模型,非糖尿病大鼠和糖尿病大鼠行冠狀動脈結扎后隨機各分為4組:1)假手術組2)心梗對照組3)心梗+依那普利治療組4)心梗+腦鈉肽持續(xù)治療組。非糖尿病大鼠分別在術后3天、7天和28天3個時間點處死。糖尿病大鼠分別在術后7天和28天2個時間點處死。
　　 研究結果顯示,心梗后大鼠發(fā)生

6、心室重構,心臟明顯擴大,左室重量指數(shù)增加,在梗死后28天變化最明顯。而腦鈉肽和依那普利可抑制大鼠心梗后左室重量指數(shù)的增加。血流動力學研究顯示腦鈉肽和依那普利可改善心梗后大鼠的左室舒張末壓。超聲心動圖結果提示,心梗后大鼠出現(xiàn)左室擴大,心功能減退。而給予腦鈉肽和依那普利持續(xù)治療28天后其左室舒張末徑大小和心臟收縮功能要優(yōu)于心梗對照組。因此腦鈉肽有助于抑制心肌梗死后的心室重構,改善心功能,其作用與依那普利相當。
　　 心肌梗死后的膠原

7、沉積主要位于梗死區(qū),但非梗死區(qū)也存在一定程度的膠原分泌增加。無論是依那普利還是腦鈉肽對于梗死區(qū)的膠原沉積均無影響,但兩者都能夠明顯抑制心梗后期非梗死區(qū)的膠原特別是Ⅰ型膠原的增生。
　　 Western-Blot結果顯示,在梗死后早期,各組大鼠非梗死區(qū)心肌金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)含量均出現(xiàn)不同程度升高,3天時升高最顯著,此后逐漸下降。依那普利可抑制梗死后早期心肌金屬蛋白酶的過度表達,腦鈉肽對非梗死區(qū)MMP-2、MMP-

8、9含量無明顯影響。梗死后早期各組大鼠非梗死區(qū)心肌TIMP-1含量無顯著差異,但梗死后28天時腦鈉肽組的TIMP-1含量高于其余3組。
　　 本研究證實持續(xù)靜脈輸注腦鈉肽治療可升高心肌的cGMP含量,但腦鈉肽降低心肌AngⅡ水平的作用不及依那普利,因此抑制RAS系統(tǒng)可能不是BNP心臟保護作用的主要機制,cGMP-PKG-MEK/ERK-TGF-β/smad途徑可能是更重要的作用機制。此外,研究還發(fā)現(xiàn),心梗后早期非梗死區(qū)內源性BNP

9、明顯升高,但后期逐漸恢復至基線水平,而給予外源性BNP治療后能將心肌BNP濃度維持于較高水平,證實了心梗后給予BNP治療的必要性。
　　 對糖尿病大鼠的研究結果發(fā)現(xiàn),依那普利和腦鈉肽對于血流動力學指標、左室重量指數(shù)、心臟大小和功能的影響均無統(tǒng)計學差異。但依那普利對膠原沉積的抑制作用弱于腦鈉肽,并伴有心肌cGMP升高幅度的減弱。而高血糖并未影響腦鈉肽的升高心肌cGMP和抑制心室重構作用。
　　 因此,心肌梗死后持續(xù)靜脈給予