2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、背景:
  胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率和死亡率居高不下,給我國(guó)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。其防治的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)早治療,而我國(guó)胃癌的早診率較低,致使病人確診時(shí)已是中晚期,延誤了手術(shù)時(shí)機(jī)。分子影像的出現(xiàn)為胃癌的診治提供了新的思路,其關(guān)鍵是找到一個(gè)具有靶向特異性的分子。腫瘤血管靶向多肽的研究應(yīng)用是目前國(guó)際公認(rèn)的有效方法,利用噬菌體肽庫(kù)篩選出腫瘤血管靶向肽有些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,具有良好的應(yīng)用價(jià)值。
  我課題組一直致力于胃癌血管生

2、成的研究,并在前期篩選出了腫瘤血管靶向性多肽GX1,研究顯示其可以特異性地與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,并在體內(nèi)具有一定的腫瘤靶向作用。利用GX1我們制備了一系列探針或藥物,在胃癌的診斷和治療方面做了大量研究,顯示出了GX1的應(yīng)用前景。但是GX1的親和力及靶向性仍不足,我們又對(duì)其進(jìn)行了修飾,以期彌補(bǔ)這些不足。本文即是將GX1制成二聚體,利用多種方法鑒定其體內(nèi)外的特征,為胃癌的診治提供一條新的思路。
  目的:
  1)合成GX1的

3、二聚體,鑒定其是否親和力及靶向性優(yōu)于單體;
  2)摸索188Re的標(biāo)記方法,制備188Re-PEG-(GX1)2,將其用于胃癌的SPECT成像,研究其用于胃癌診斷及治療的可行性;
  3)摸索68Ga的標(biāo)記方法,制備68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2,將其用于胃癌的PET成像,研究其用于胃癌診斷的可行性;
  方法:
  1)制備188Re-PEG-(GX1)2并做質(zhì)量鑒定,測(cè)定標(biāo)記率和穩(wěn)定性;體外細(xì)胞結(jié)

4、合分析及競(jìng)爭(zhēng)性抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證188Re-PEG-(GX1)2與Co-HUVECs結(jié)合的特異性,判斷GX1二聚體的親和力是夠增加;MTT分析及流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證188Re-PEG-(GX1)2抑制Co-HUVECs增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用;
  2)荷瘤裸鼠的SPECT成像及T/H定量驗(yàn)證188Re-PEG-(GX1)2的在體靶向性;BLI監(jiān)測(cè)荷瘤裸鼠的腫瘤生長(zhǎng),判斷188Re-PEG-(GX1)2的治療效果;
  3)離體腫瘤組織

5、的CD31染色、Ki67染色、TUNEL等驗(yàn)證188Re-PEG-(GX1)2抑制腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡作用;對(duì)肝、腎的HE染色及生化分析判斷188Re-PEG-(GX1)2對(duì)肝、腎功能的影響。
  4)制備68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2并做質(zhì)量鑒定,測(cè)定標(biāo)記率和穩(wěn)定性;體外細(xì)胞結(jié)合分析及競(jìng)爭(zhēng)性抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2與Co-HUVECs結(jié)合的特異性;細(xì)胞免疫熒光和攝取及外排實(shí)驗(yàn)

6、判斷GX1二聚體的親和力是夠增加;
  5) Nano PET/CT成像、SUV值定量、生物學(xué)分布等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2在荷瘤裸鼠體內(nèi)的腫瘤靶向性,定量分析其在體分布。結(jié)果:
  1)成功制備了188Re-PEG-(GX1)2,標(biāo)記率大于96%,在血清中72 h穩(wěn)定存在;體外細(xì)胞結(jié)合分析及競(jìng)爭(zhēng)性抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明188Re-PEG-(GX1)2能夠與Co-HUVECs特異性結(jié)合,且親和力高于188R

7、e-GX1和188Re-URP;MTT分析和流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果證實(shí)188Re-PEG-(GX1)2在體外可有效抑制Co-HUVECs增殖、誘導(dǎo)Co-HUVECs凋亡,作用效果優(yōu)于188Re-GX1和188Re-URP;
  2) SPECT成像結(jié)果證實(shí)188Re-PEG-(GX1)2在荷瘤裸鼠體內(nèi)具有良好的胃癌靶向性,T/H比值高于188Re-GX1;BLI監(jiān)測(cè)荷瘤裸鼠治療過(guò)程中的腫瘤變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)188Re-PEG-(GX1)2在體

8、內(nèi)具有抑制腫瘤增殖的效果,且效果優(yōu)于188Re-GX1;
  3)對(duì)離體腫瘤組織的CD31、Ki67、TUNEL染色,結(jié)果表明與188Re-GX1相比,188Re-PEG-(GX1)2在體內(nèi)更能抑制腫瘤血管新生、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;HE染色及生化分析結(jié)果表明探針在體內(nèi)未對(duì)肝腎形態(tài)及功能造成可見(jiàn)的影響;
  4)成功制備了68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2,標(biāo)記率大于97%,在血清中90 min穩(wěn)定存在

9、;體外細(xì)胞受體結(jié)合分析及競(jìng)爭(zhēng)性抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2與Co-HUVECs的結(jié)合高于HUVEC、BGC823和GES等細(xì)胞,說(shuō)明該探針特異性地與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合;同時(shí)該實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2與Co-HUVECs的結(jié)合高于68Ga-DOTA-GX1,說(shuō)明二聚體確實(shí)提高了GX1的親和力;細(xì)胞免疫熒光證實(shí),KEK-(GX1)2與Co-HUVECs的結(jié)合明顯高于單體GX1;細(xì)

10、胞的攝取和外排實(shí)驗(yàn)證明,Co-HUVECs攝取68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2高于68Ga-DOTA-GX1,并且在60 min時(shí)達(dá)到最大;
  5) Nano PET/CT成像結(jié)果顯示,注射68Ga-DOTA-KEK-(GX1)2的裸鼠腫瘤顯像清晰,腫瘤部位的SUV值明顯高于注射68Ga-DOTA-GX1的裸鼠,說(shuō)明探針的體內(nèi)靶向性較好;最后我們用生物學(xué)分布定量地觀察探針在荷瘤裸鼠體內(nèi)的分布,結(jié)果顯示當(dāng)腎臟和肝臟等器官快

11、速代謝的時(shí)候,注射68Ga-DOTA-GX1的裸鼠腫瘤部位放射性有相對(duì)緩慢的下降;同時(shí),在60 min時(shí)除了肝腎以外,腫瘤部位的%ID/g超過(guò)其他正常器官,結(jié)果說(shuō)明腫瘤對(duì)探針有較好的吸收。
  結(jié)論:
  1)對(duì)GX1的修飾成功,GX1二聚體的體內(nèi)外屬性明顯優(yōu)于單體;
  2)成功制備了既能用于胃癌診斷也能用于胃癌治療的診療一體化探針188Re-PEG-(GX1)2,具有胃癌診療的應(yīng)用前景;
  3)成功制備了胃

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