腺苷受體拮抗劑藥效團(tuán)模建和分子對(duì)接研究.pdf

1、腺苷受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，它參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間傳導(dǎo)介質(zhì)以及作為自體活性物質(zhì)的功能已得到了廣泛證實(shí)。腺苷受體作為潛在的藥物靶點(diǎn)正逐漸成為一個(gè)充滿(mǎn)希望的研究目標(biāo)。本研究以四種亞型腺苷受體為靶標(biāo)，采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法構(gòu)建拮抗劑的藥效團(tuán)模型，模建靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，探討拮抗劑和靶標(biāo)的相互作用模式，分析和識(shí)別靶標(biāo)中存在的重要活性結(jié)合位點(diǎn)。 本文構(gòu)建四種亞型腺苷受體拮抗劑的藥效團(tuán)模型。這些模型不僅能很好地描述拮抗劑的重要共同特征，而且可

2、以區(qū)分不同亞型受體的拮抗劑，具有良好的選擇性。A1藥效團(tuán)模型由一個(gè)氫鍵受體、兩個(gè)疏水基團(tuán)組成，在疏水基團(tuán)周?chē)加锌臻g位阻。黃嘌呤A2A藥效團(tuán)模型含有2個(gè)氫鍵受體、2個(gè)疏水基團(tuán)和2個(gè)芳香環(huán)；非黃嘌呤A2A藥效團(tuán)模型含有一個(gè)疏水基團(tuán)、一個(gè)正離子中心和兩個(gè)氫鍵受體，正離子中心是區(qū)分A2B拮抗劑的特異性藥效團(tuán)。A2B藥效團(tuán)模型由一個(gè)疏水基團(tuán)、一個(gè)芳香環(huán)和兩個(gè)氫鍵受體組成，兩個(gè)氫鍵受體對(duì)其選擇性和活性具有很大影響。A3藥效團(tuán)模型由一個(gè)疏水基團(tuán)、一

3、個(gè)芳香環(huán)、三個(gè)氫鍵受體組成，芳香環(huán)周?chē)袧撛诳臻g位阻。 為了進(jìn)一步闡明拮抗劑與受體間的相互作用模式，本研究采用柔性對(duì)接方法系統(tǒng)地研究了配體與受體活性位點(diǎn)的相互作用，并對(duì)腺苷受體活性位點(diǎn)的重要功能區(qū)域分布進(jìn)行了準(zhǔn)確的定位。A1受體結(jié)合位點(diǎn)含有三個(gè)疏水環(huán)境a)Val181，Phe185，Phe186；b)Val87，Leu88，Tyr271，Ile274；c)Ile95，Val 189，Ile274，Thr277。A2A受體的Ile