mc-12-組胺h1受體拮抗劑

1、組胺H1受體拮抗劑,Histamine H1 Receptor Atagonists,第三章 第四節(jié),組胺的生物合成：,(可從食物攝取),組胺受體亞型：　H1, H2, H3,Ｈ１受體激動(dòng)效應(yīng)： ☆ 引起腸道、子宮、支氣管等器官　　的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難☆ 引起皮膚、粘膜毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng),Ｈ２受體激動(dòng)效應(yīng):引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍

2、的形成密切相關(guān),Ｈ３受體激動(dòng)效應(yīng)：--Found in the central nervous system--Regulates the release of other neurotransmitters,組胺H1受體拮抗劑的主要臨床應(yīng)用:,抗變態(tài)反應(yīng)（抗過(guò)敏）,What is an allergy?,Allergies are caused by an over-sensitive immune response. The

3、immune system normally protects the body against harmful substances. Allergy symptoms occurs when the immune system reacts to allergens that are generally harmless and in most people do not cause an immune response.,Hist

4、amine and Mast Cells,Histamine:,Mast Cells:,Symptoms,Nose: swelling of the nasal mucosa (allergic rhinitis) Eyes: redness and itching (allergic conjunctivitis) Airways: bronchoconstriction, wheezing, itchy or sor

5、e throat, post nasal drip, and cough Ears: feeling of fullness, possibly pain, and impaired hearing due to the lack of eustachian tube drainage. Skin：過(guò)敏性蕁麻疹,過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制和抗過(guò)敏示意圖,過(guò)敏介質(zhì)：組胺、白三烯、緩激肽,H1受體被激動(dòng)后即能通過(guò)G蛋白而激活磷脂酶C

6、，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）與二酰基甘油（DG），使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，蛋白激酶C活化，從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加,Ｈ１受體拮抗劑的分類(lèi)（按作用特點(diǎn)）,第一代:　經(jīng)典抗組胺藥 --中樞作用較強(qiáng)，有明顯鎮(zhèn)靜催眠作用--選擇性較差，除作用于H1受體外，還　　作用于乙酰膽堿受體、腎上腺素受體　　和５-羥色胺受體,第二代:　非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 --中樞作用

7、較弱；--選擇性作用于H1受體， 對(duì)其它受體作用弱,H1受體拮抗劑的分類(lèi),,乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑,具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。,曲比那敏,第一代抗組胺藥,氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑,用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類(lèi)的ArCH

8、2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類(lèi)。第一代氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類(lèi)手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。,氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑,中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。,氯馬斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,苯海拉明,中

9、樞鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，屬于第一代抗組胺藥。,丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑,乙二胺類(lèi)中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或?qū)被杨?lèi)中的-O-去掉，就成為丙胺類(lèi)抗組胺藥。與乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)、三環(huán)類(lèi)等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類(lèi)抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。,馬來(lái)酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate,N，N-二甲基-g-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏?？菇M胺作

10、用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,馬來(lái)酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate,Chlorphenamine因含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強(qiáng)二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性?xún)H為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的Chlor

11、phenamine Maleate。,馬來(lái)酸氯苯那敏　Chlorphenamine Maleate,,丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑,烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用。E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。,阿伐斯汀Acrivastine,三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑,將上述各類(lèi)分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑。 X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類(lèi) X變成sp2

12、雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定,氯雷他定　Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒(méi)有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類(lèi)抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中

13、樞鎮(zhèn)靜作用的降低。,氯雷他定　Loratadine,在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。,哌嗪類(lèi) H1受體拮抗劑,用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺類(lèi)的ArCH2（Ar’）N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類(lèi)抗組胺藥。 此類(lèi)藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用,

14、鹽酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride,2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于Cetirizine易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。,鹽酸西替利嗪　Cetirizine Hydrochloride,,哌啶類(lèi)H1受體拮抗劑,限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對(duì)H1受體的選擇性，使設(shè)計(jì)和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思

15、想，并由此發(fā)展出了非鎮(zhèn)靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的氯馬斯汀 （Clemastine）（氨基醚類(lèi)）、阿伐斯?。ˋcrivastine）（丙胺類(lèi)）、氯雷他定（Loratadine）（三環(huán)類(lèi)）和西替利嗪（Cetirizine）（哌嗪類(lèi)）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過(guò)引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。而Clemastine和Loratadi

16、ne則是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類(lèi)選擇性外周H1受體拮抗劑。,咪唑斯汀　Mizolastine,2-〔〔1-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕哌啶基-4-基〕甲基氨基〕嘧啶-4（3H）-酮,咪唑斯汀　Mizolastine,不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無(wú)顯著的抗膽

17、堿能樣作用，對(duì)體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)Ｐ450代謝，且其代謝物無(wú)抗組胺活性。,咪唑斯汀　Mizolastine,,非索非那定,,,,SAR of Antihistamines,X = O, C, or Nn = 2 or 3,,lipophilic aromatic moiety,diaminespiperazines,aminoe

18、thers,PropylaminePiperdinestricyclics,代表藥物,馬來(lái)酸氯苯那敏（第一代Ｈ１受體拮抗劑）鹽酸西替利嗪（非鎮(zhèn)靜性的Ｈ１受體拮抗劑）,馬來(lái)酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,（撲爾敏）,代表藥物（一）,結(jié)構(gòu)與化學(xué)命名,N,N-二甲基-γ -(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),◇　屬丙胺類(lèi)抗組胺藥◇　有手性中心　 S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約　　　

19、 強(qiáng)二倍，◇　撲爾敏為消旋的馬來(lái)酸氯苯那敏,合成,藥理作用及臨床應(yīng)用,用于過(guò)敏性疾病——鼻炎、皮膚粘膜過(guò)敏——蕁麻疹、血管舒張性鼻炎、枯草熱——接觸性皮炎——藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病（過(guò)敏反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生大量組胺）副作用：嗜睡、口渴等,曲普利啶,阿伐斯汀,不飽和類(lèi)似物（Ｅ型活性遠(yuǎn)大于Ｚ型活性 ）,馬來(lái)酸氯苯那敏,其它經(jīng)典抗組胺藥：,,鹽酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride,,鹽酸苯海拉明

20、 Diphenhydramine Hydrochloride,鹽酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride　?。ū忍乩?代表藥物（二）,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,,2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-　哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),－哌嗪類(lèi)抗組胺藥－羧基－醚鍵－有手性中心，S-(-)-異構(gòu)體活性　優(yōu)于R-(+)異構(gòu)體，國(guó)外已上市,來(lái)源,安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物,羥嗪（二十世紀(jì)六十年代上市）,西替利嗪,合成

21、,作用特點(diǎn),選擇性作用于Ｈ１受體　　對(duì)Ｍ膽堿受體和５-HT受體的 作用極小非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥　　　不易透過(guò)血腦屏障（含羧基， 極性大），進(jìn)入中樞的量極少,咪唑司?。糁瘟郑㎝izolastine第三代：咪唑斯汀，具有獨(dú)特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用,氯雷他定Loratadine(開(kāi)瑞坦）,其它非鎮(zhèn)靜抗組胺藥：,,特非拉定Terfenadine(敏迪）,阿司咪唑Astemizole(息斯