氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒作為經(jīng)皮給藥載體的研究.pdf

1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)是藥劑學中快速發(fā)展的一個領(lǐng)域，在降低不良反應(yīng)、提高治療指數(shù)和用藥順應(yīng)性方面具有明顯的優(yōu)勢。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究主要包括藥物的透皮吸收、局部組織和局部皮膚吸收等方面。近年來，以胰島素為代表的多肽蛋白類藥物的透皮給藥和皮膚疾病治療藥物的皮膚靶向給藥是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中的兩個熱點問題。隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，納米載藥系統(tǒng) (NDDS)已開始應(yīng)用于解決上述兩個問題。
　　 固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid

2、nanoparticles，SLN)是以體內(nèi)可生物降解的、固體的天然或合成類脂材料為藥物載體，制成粒徑約在10～1000nm的亞微粒給藥系統(tǒng)。SLN作為載藥系統(tǒng)可提高被包裹藥物的穩(wěn)定性，控制藥物釋放，持續(xù)緩慢地釋放藥物，提高藥物的生物利用度。同時還具備藥物泄漏少，毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢。本文以氫溴酸高烏甲素為模型藥物，并對氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒(lappaconitine hydrobromide-loaded solid l

3、ipid nanoparticles，LH-SLN)進行了研究，包括高壓乳勻法制備LH-SLN的可行性、LH-SLN的表征、體外釋藥行為、經(jīng)皮滲透機理研究及皮膚刺激性考察。
　　 建立以0.02 mol·L-1磷酸二氫鈉溶液-乙腈(74:26)為流動相的高效液相色譜法測定藥物的含量，方法簡單、結(jié)果準確。
　　 本課題在處方前研究的基礎(chǔ)上，選用高壓乳勻法制備LH-SLN。以納米粒的形態(tài)、粒徑、包封率和穩(wěn)定性為指標，通過單因

4、素試驗考察了表面活性劑、脂質(zhì)材料、乳化溫度、乳化時間、攪拌速度等因素對LH-SLN制備的影響，篩選出了影響LH-SLN質(zhì)量指標的主要因素。并在此基礎(chǔ)上，以脂質(zhì)材料的選擇、脂質(zhì)濃度、藥脂比、乳化劑種類、復(fù)合乳化劑用量比(泊洛沙姆188/吐溫-80)為考察因素，最后以包封率為評價指標，采用正交實驗設(shè)計法確定最優(yōu)處方。優(yōu)化后得到的LH-SLN平均粒徑為33.8nm，包封率為70.48％，zeta電位為-38mV，達到了本課題的預(yù)期目標。

5、>　　 本課題采用超濾法測定了LH-SLN的包封率，并考察了LH-SLN的載藥能力及載藥形式。采用透析法研究了LH-SLN的體外釋藥行為，并對其釋放曲線進行擬合。結(jié)果表明，其體外藥物釋放符合Higuchi動力學方程，回歸方程為Q =-0.3216 t1/2+0.1698(r =0.9954)，釋藥前期為快速釋藥，后期緩慢釋藥，LH-SLN與氫溴酸高烏甲素原料藥相比，具有明顯的緩釋作用。穩(wěn)定性研究結(jié)果表明LH-SLN在冷藏條件下放置2個

6、月穩(wěn)定性良好。
　　 并采用Franz擴散池，以KM小鼠皮膚為試驗皮膚，生理鹽水為接受液，研究LH-SLN的透皮性。結(jié)果表明所制得的LH-SLN適用于作為透皮給藥制劑。
　　 不同方式預(yù)處理的皮膚樣品進行的體外滲透實驗表明，角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障，且其對LH-SLN有一定的貯庫緩釋作用。采用差示掃描量熱法、掃描電鏡等方法對SLN的作用機制進行了初步探討。超微結(jié)構(gòu)的觀察顯示了SLN導(dǎo)致表皮屏障功能降低的微觀機理，角質(zhì)層

7、類脂膜的緊密結(jié)構(gòu)被破壞，并伴有大量的腔隙出現(xiàn)，構(gòu)成有利于藥物通過角質(zhì)層的滲透路徑。
　　 最后將LH-SLN混懸液制成凝膠后，考察其皮膚刺激性。結(jié)果可見LH-SLN凝膠對新西蘭大白兔皮膚刺激作用小，說明LH-SLN凝膠是對皮膚安全性更高、刺激性更小的新制劑。
　　 以氫溴酸高烏甲素為模型藥物制備的SLN經(jīng)皮給藥制劑研究目前國內(nèi)外尚未見報道。本文研究證實，SLN可以顯著提高或改善水溶性差的藥物，是一種具有巨大研究價值和發(fā)展