基于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)的藥物不良反應(yīng)信號檢測數(shù)據(jù)挖掘研究.pdf

1、自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous Reporting System)是為世界眾多國家采用的藥品上市后藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)的重要方式。我國也于本世紀(jì)初建立起了較為系統(tǒng)完善的國家及地方的自發(fā)呈報系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。2003年以來上海市藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心至今共積累了6萬余份不良反應(yīng)報告，形成了海量的不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)。如何合理使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對藥物安全性信號進(jìn)行有效檢測已經(jīng)成為了當(dāng)前的藥

2、物警戒的熱點(diǎn)問題。而原始不良反應(yīng)報告的質(zhì)量、數(shù)據(jù)規(guī)范化程度、信號檢測方法的選擇和使用對信號檢測的準(zhǔn)確性有重要影響。其中原始報告的質(zhì)量與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的體制、運(yùn)行機(jī)制關(guān)；數(shù)據(jù)的規(guī)范化整理需要統(tǒng)一規(guī)范的藥物與不良反應(yīng)編碼；對于現(xiàn)有的自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)來說，最為直接的提高信號檢測效率的方法就是科學(xué)運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法。
　　 就檢測方法而言，目前，各國主要采用頻數(shù)法和貝葉斯法進(jìn)行信號檢測，包括ROR、MHRA、BCPNN、MGPS

3、等方法進(jìn)行ADR信號檢測。從國內(nèi)外文獻(xiàn)來看，這些方法均存在一些不足，如對于自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)質(zhì)量的要求較高；容易受極值的影響；無法有效地進(jìn)行聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的分析，同時敏感度和特異度不穩(wěn)定。因此需要積極探索新的、有效的信號檢測方法。
　　 數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘(Associational Rule Mining)是一種廣泛應(yīng)用于商業(yè)、工程等領(lǐng)域的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，目的是發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫中各種屬性及屬性組合之間的潛在聯(lián)系。它以數(shù)據(jù)中項(xiàng)或項(xiàng)

4、組合協(xié)同出現(xiàn)的頻率為基礎(chǔ)，以形如A(→)B的規(guī)則來表現(xiàn)數(shù)據(jù)中蘊(yùn)涵的信息。對ADR信號檢測來講，主要考察的對象是藥物與不良反應(yīng)兩個屬性之間的聯(lián)系，即藥物與不良反應(yīng)在監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中組合出現(xiàn)的規(guī)律。因此，關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘特別適用于ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號檢測。
　　 本研究利用數(shù)據(jù)庫技術(shù)對2007-2008年上海市自發(fā)呈報系統(tǒng)35330份ADR報告進(jìn)行了規(guī)范化整理，探討了不良反應(yīng)檢測數(shù)據(jù)自動化規(guī)范化整理的主要模式；分析評價了自發(fā)呈報系統(tǒng)的報告質(zhì)

5、量和數(shù)據(jù)的基本統(tǒng)計特征，并根據(jù)數(shù)據(jù)的特征進(jìn)行了藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的模擬，進(jìn)一步通過模擬數(shù)據(jù)檢測，探索關(guān)聯(lián)規(guī)則的實(shí)現(xiàn)步驟和信號的檢測能力，同時篩選出合理的度量指標(biāo)，并對實(shí)際數(shù)據(jù)庫的ADR信號進(jìn)行檢測，進(jìn)一步評價關(guān)聯(lián)規(guī)則的適用。
　　 數(shù)據(jù)規(guī)范化整理中，構(gòu)建了一套系統(tǒng)、自動化的不良反應(yīng)信號檢測數(shù)據(jù)整理程序。有效地提高的不良反應(yīng)信號的檢測效率。同時提出，適合中國國情的規(guī)范化的藥物與不良反應(yīng)數(shù)據(jù)編碼對不良反應(yīng)信號的有效分析與判斷極為重要；

6、不良反應(yīng)報告質(zhì)量的分析，發(fā)現(xiàn)總體的報告質(zhì)量較好，可以為分析提供必要的數(shù)據(jù)信息，但在報告的完整性，嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告率等問題上仍有待提高。
　　 對于關(guān)聯(lián)規(guī)則度量指標(biāo)與不相稱測定理論的信號監(jiān)測指標(biāo)的理論對比分析發(fā)現(xiàn)，兩類檢測指標(biāo)之間具有理論上的一致性，可以通過公式相互推導(dǎo)，同時支持度是規(guī)則產(chǎn)生和信號檢測的重要指標(biāo)，作用度和可信度可以同時用以輔助評價規(guī)則的價值和信號的強(qiáng)度。
　　 關(guān)聯(lián)規(guī)則不良反應(yīng)信號檢測中，通過蒙特卡羅數(shù)據(jù)

7、模擬，模擬了單個藥物和單個不良反應(yīng)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫和插入了聯(lián)合用藥信息的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，分別用SAS和Matlab軟件實(shí)現(xiàn)。同時在模擬數(shù)據(jù)信號檢測過程中，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則的具有較好的信號檢測能力，與預(yù)設(shè)信號ROC曲線分析，曲線下面積為0.718,P＜0.001，同時與傳統(tǒng)的信號檢測方法相比，具有較好的一致性。對聯(lián)合用藥模擬數(shù)據(jù)的分析，建立了兩條聯(lián)合用藥規(guī)則的篩選標(biāo)準(zhǔn)：①具有包含關(guān)系的兩條規(guī)則，若支持度，可信度相同，則項(xiàng)數(shù)少的規(guī)則服從項(xiàng)數(shù)多的

8、規(guī)則；②具有包含關(guān)系的兩項(xiàng)規(guī)則，若項(xiàng)數(shù)少的規(guī)則支持度高于項(xiàng)數(shù)多的規(guī)則，則項(xiàng)數(shù)多的規(guī)則服從項(xiàng)數(shù)少的規(guī)則。
　　 進(jìn)一步在實(shí)際監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號檢測中，通過對關(guān)聯(lián)規(guī)則及傳統(tǒng)信號檢測方法產(chǎn)生前10位信號的分析，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則與不相稱測定理論在信號的檢出上有各自的特點(diǎn)，因此全面地關(guān)聯(lián)規(guī)則信號檢測，應(yīng)當(dāng)結(jié)合支持度、作用度和可信度等度量質(zhì)量進(jìn)行綜合分析。同時，以BCPNN法的監(jiān)測結(jié)果作為參照，評價關(guān)聯(lián)規(guī)則信號檢測結(jié)果的一致性，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則在適宜的