基于自發(fā)呈報系統(tǒng)與循證醫(yī)學的藥品不良反應信號挖掘.pdf

1、研究背景：
　　 隨著醫(yī)藥衛(wèi)生科技的不斷發(fā)展，藥品安全性研究日益受到國內(nèi)外藥物研究領域的重視。近年來發(fā)生的一系列藥品安全性事件，嚴重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，因藥品不良反應住院的病人占住院人數(shù)的5％-10％，而住院病人中發(fā)生藥品不良反應的人數(shù)達10％-20％，致死率為0.24％-2.9％，藥品不良反應的發(fā)生日益成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織將藥物警戒定義為與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預防不良反應或其他任何可能與藥物

2、有關問題的科學研究與活動，同時將信號定義為未知的或是尚未完全證明的藥物與不良事件相關的信息。
　　 截至2002年底，全國藥品不良反應監(jiān)測組織體系已初步形成。然而藥品不良反應統(tǒng)計分析功能不完善及尚無有效的藥品不良反應信號自動檢測功能等，使我國的藥品安全性監(jiān)測面臨著挑戰(zhàn)，存在著一系列迫切需要解決的問題。如何科學有效地分析和利用藥品不良反應數(shù)據(jù)庫資料，建立快速有效的數(shù)據(jù)挖掘技術為藥品風險管理及評價提供有價值的信號，及時、快速、準確地

3、發(fā)現(xiàn)危害人類健康的危險藥品，最大程度地減少其對人類的傷害，成為目前亟待解決的問題。
　　 研究目的：
　　 運用數(shù)據(jù)挖掘技術對上海市藥品不良反應監(jiān)測中心采集數(shù)據(jù)進行實證研究，從海量數(shù)據(jù)中提取出安全性問題的信號，同時科學的加以評價。同時開發(fā)計算機軟件系統(tǒng)，自動挖掘藥品不良反應信號，對藥品不良反應適時預警。
　　 目前已開展了較多研究探索質(zhì)子泵抑制劑治療對髖部骨折的影響，然而這些研究中關于質(zhì)子泵抑制劑治療同髖部骨折之

4、間關系的結果存在不一致。需要通過進一步的循證醫(yī)研究以確定服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折。
　　 研究方法：
　　 關聯(lián)規(guī)則挖掘算法作為數(shù)據(jù)挖掘中的一種經(jīng)典算法，具有較強的處理數(shù)據(jù)的能力，可以充分發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的未知的、新穎的模式，對數(shù)據(jù)的整體理解和進一步分析提供參考。研究利用各種規(guī)則度量指標進行初步篩選后規(guī)則有趣性的度量，從中選取有意義的規(guī)則，以便初步分析探索各種可能的藥品-不良反應、藥品-藥品-不良反應組合、藥品

5、與不良反應多層結構間關系。
　　 鑒于目前藥品不良反應鑒定方法上尚無金標準，本研究通過蒙特卡洛方法產(chǎn)生符合一定參數(shù)條件的模擬數(shù)據(jù)，判斷各種數(shù)據(jù)挖掘技術檢測信號的靈敏度與特異度。對模擬數(shù)據(jù)進行信號檢測，以卡方檢驗作為單種藥品引起不良反應的金標準，分析比較比例報告比值比法、報告比數(shù)比法、貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡法以及關聯(lián)規(guī)則的信號檢測能力。通過受試者工作曲線比較各種方法的靈敏度與特異度，進而選擇一種較好的信號檢測方法。同時運用關聯(lián)規(guī)則

6、算法挖掘聯(lián)合用藥引起的不良反應，以及藥品與不良反應多層級間關聯(lián)。
　　 在模擬數(shù)據(jù)基礎上，對上海市藥品不良反應監(jiān)測中心2009年采集數(shù)據(jù)下載并建立ADR 數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)庫進行規(guī)范化整理和數(shù)據(jù)格式轉換，并研究ADR 監(jiān)測數(shù)據(jù)的特點，對規(guī)范化整理后的數(shù)據(jù)運用關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術進行信號檢測，發(fā)現(xiàn)ADR可疑信號。同時采用VisuAlStudio 2008 開發(fā)不良反應數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，數(shù)據(jù)庫采用SQLServer 2005 開發(fā)。

7、　　 循證醫(yī)學是近年來在臨床醫(yī)學領域內(nèi)迅速發(fā)展起來的一門新興學科，是一門遵循科學證據(jù)的醫(yī)學。通過meta分析可以增加檢驗效能，增強結論的可靠性和客觀性，有助于解決各單項研究中的矛盾。由于藥品不良反應發(fā)生率較低，單一的藥物流行病學研究有時不易得到可靠的結果。對于服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折，我們從多個電子數(shù)據(jù)庫中檢索相關的研究，進行meta分析。
　　 研究結果：
　　 本研究系統(tǒng)總結了關聯(lián)規(guī)則挖掘的基本理論和主要

8、算法，以及規(guī)則有趣性的度量方法。最小支持度、最小可信度及支持度是關聯(lián)規(guī)則產(chǎn)生信號的關鍵指標，其閾值設置關乎信號產(chǎn)生數(shù)量。如閾值設置較低，則可能產(chǎn)生較多規(guī)則，其中包含眾多冗余規(guī)則。與金標準比較則靈敏度較高，特異度較低；如閾值設置較高，則可能遺漏某些有意義的規(guī)則。與金標準比較則靈敏度較低，特異度較高。
　　 關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘技術在藥品不良反應信號檢測中，最重要的規(guī)則篩選度量函數(shù)為支持度。我們觀察到作用度與不相稱測定理論中比例報告比值

9、比法計算原理相似。
　　 但同時我們也發(fā)現(xiàn)，比例報告比值比法在生成信號時，采用其點估計得95％可信區(qū)間下限作為判斷依據(jù)，既考慮了PRR 強度，也考慮到一次抽樣中存在的誤差。而作用度的概念與比例報告比值比法點估計值等價，如采用作用度為1作為信號生成閾值，勢必會產(chǎn)生諸多假陽性結果。本研究提高作用度水準，以作用度為1.2為信號判斷依據(jù)。
　　 工作者受試者曲線下關聯(lián)規(guī)則技術面積雖然略低于其他方法，但仍高于0.7，達到診斷試驗中

10、較好方法所規(guī)定的條件?；陉P聯(lián)規(guī)則在處理大型數(shù)據(jù)庫中的優(yōu)勢，我們認為關聯(lián)規(guī)則能較好的運用于藥品不良反應信號挖掘中。
　　 上海市藥品不良反應自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（2009年1月1日-2009年12月31日）原始下載數(shù)據(jù)共30105 條，經(jīng)拆分整合后40470條記錄，用于進一步的分析挖掘。通過關聯(lián)規(guī)則發(fā)現(xiàn)如下組合：阿巴西普-帶狀皰疹、曲妥珠單抗-心包積液、潑尼松&阿巴西普-帶狀皰疹、紅細胞生成素&腹膜透析液-嗜酸性粒細胞增多癥。

11、r>　　 此外，我們開發(fā)了藥品不良反應數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)（網(wǎng)絡版），用于藥品不良反應信號自動化挖掘。該系統(tǒng)目前有獨立網(wǎng)址http://statadr.smmu.edu.cn/，任何一臺連接互聯(lián)網(wǎng)的計算機在經(jīng)過用戶注冊后均可使用該分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)能以統(tǒng)計圖表形象化展示數(shù)據(jù)挖掘結果。
　　 從9項對于服用質(zhì)子泵抑制劑是否會引起髖部骨折研究分析顯示，相對于不使用質(zhì)子泵抑制劑的人群，在隨機效應模型下計算，服用質(zhì)子泵抑制劑人群發(fā)生髖部骨折的風

12、險明顯增加（OR=1.24，95％CI 1.15-1.34，p<0.00001）。亞組分析發(fā)現(xiàn)不同的服藥時間引起的髖部骨折風險不一樣。
　　 研究結論：
　　 關聯(lián)規(guī)則作為一種數(shù)據(jù)挖掘技術，適用于藥品不良反應信號挖掘中，有其快速高效的優(yōu)勢?；诰W(wǎng)絡版的藥品不良反應數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，能及時有效地發(fā)現(xiàn)藥品不良反應，為人群安全用藥提供參考依據(jù)。
　　 Meta分析顯示質(zhì)子泵抑制劑治療會顯著增加髖部骨折發(fā)生的風險，在質(zhì)子泵抑