溝通---藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測與報(bào)告

1、溝通---藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測與報(bào)告,北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心北京市藥品評(píng)價(jià)中心張黎明,,受權(quán)人在不良反應(yīng)監(jiān)測工作中的職責(zé),受權(quán)人作為負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高層專業(yè)管理人員，通常是企業(yè)質(zhì)量管理體系的最高負(fù)責(zé)人有督促本企業(yè)相關(guān)部門履行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報(bào)告的責(zé)任了解產(chǎn)品不良反應(yīng)的信息，對(duì)于產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)工藝的改進(jìn)、產(chǎn)品的召回等方面具有重要意義。,第一部分,不良反應(yīng)監(jiān)測的開始…….,反應(yīng)停

2、 五十年恩怨,成立監(jiān)測機(jī)構(gòu),1962年，世界衛(wèi)生大會(huì)責(zé)成WHO衛(wèi)生總干事研究防治藥物災(zāi)難性事件的有效措施，并“確保將藥物新的嚴(yán)重不良反應(yīng)迅速通報(bào)到各國衛(wèi)生行政機(jī)構(gòu)”，遂在美國成立藥物不良反應(yīng)合作監(jiān)測的國際組織1971年在瑞士日內(nèi)瓦建立全球ADR數(shù)據(jù)庫1978年搬遷到瑞典的烏普薩拉市至今。最早有12個(gè)國家，現(xiàn)在發(fā)展到59個(gè)，中國1998年3月參加,第二部分,藥品不良反應(yīng)。。。。。。

3、,藥品不良反應(yīng)概念藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions,簡稱ADR）指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。,8,,藥品不良事件（ADE）是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)，此反應(yīng)不能肯定是由該藥引起的，尚需要進(jìn)一步評(píng)估。與藥品不良反應(yīng)含義不同，一般來說，藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的反應(yīng)。,藥品不良反應(yīng)與藥品不良事件,相關(guān)概念,藥品不良反應(yīng)上報(bào)原則：可疑即

4、報(bào),,藥品不良反應(yīng)的特殊性,1.普遍性:凡“藥”三分毒,中藥西藥概莫例外;警惕有人玩弄文字游戲,提出“保健食品”不是藥,故無毒性; 2.特異性:因藥而異;因人而異;3.滯后性:上市前臨床試驗(yàn)研究受限(人數(shù)、年齡、病種、病情、時(shí)間等);有一個(gè)量變過程,短則數(shù)月,長則數(shù)十年,重在積累;4.長期性:罕見反應(yīng)需幾年、十幾年才能發(fā)現(xiàn)1例;5.可塑性:壞事可以變?yōu)楹檬?老藥新用;創(chuàng)制新藥6.可控性:國家、社會(huì)有關(guān)單位,包括輿論界和新聞媒體

5、,有組織、有計(jì)劃進(jìn)行監(jiān)管和宣傳教育,可將ADR減少到最低限度;,老藥新用米諾地爾: 降壓藥—長毛—改做生發(fā)劑沙度利胺: 抗麻風(fēng)—抑制細(xì)胞增殖—治療多發(fā)性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌—降低血睪酮水平—治療晚期前列腺癌西地那非: 抗心絞痛—勃起亢進(jìn)—治療勃起功能紊亂(ED)他汀類: 調(diào)血脂—刺激骨的形成—治療骨質(zhì)疏 松性骨折 開發(fā)新藥如COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，或?qū)⑻胤?/p>

6、拉定改造為非索非拉定，氯雷他定改造為去甲氯雷他定，阿司咪唑改造為去甲阿司咪唑。,第三部分,藥害事件源遠(yuǎn)流長。。。。,,,背景: 藥品安全性問題引發(fā)關(guān)注（一）,20世紀(jì)全球重大藥害事件,背景: 藥品安全性問題引發(fā)關(guān)注（二）,,近年來全球主要藥源性事件回放,1998年 西沙必例(普瑞博思)事件2000年 苯丙醇胺(PPA)事件2001年 西伐他汀(拜斯亭)事件2001年 馬兜鈴酸(關(guān)木通)事件2004年

7、 羅非昔布(萬絡(luò))事件 賠償48.5億美金2005年 米非司酮事件2005年 雌激素(口服避孕藥)事件2005年 奧司他韋(達(dá)菲)事件,近年來全球主要藥源性事件回放2006年 加替沙星（天坤）事件2007年 培高利特（協(xié)里行）撤市事件2007年 替加色羅（澤馬克）撤市事件2007年 美國14種小兒感冒止咳藥安全性問題2007年 頭孢曲松安全性問題2007年 硫酸普洛寧（凱希）

8、事件2007年 抑肽酶可增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)2007年 驍悉可能增加流產(chǎn)和先天性畸形，引起白質(zhì)腦病2008年 輸美肝素中查出“多硫酸軟骨”素,背景: 藥品安全性問題引發(fā)關(guān)注（三）,背景:藥品不良反應(yīng)原因,FDA :醫(yī)藥產(chǎn)品安全信息有限,系多種因素所致 如:臨床試驗(yàn)中受試者樣本量小,罕見不良反應(yīng)發(fā)生率:1:100,000,臨床試驗(yàn)不可能發(fā)現(xiàn),FDA:批準(zhǔn)至因安全原因撤市的平均時(shí)間,FDA首次

9、批準(zhǔn)后撤市藥品百分比,制藥企業(yè)更有效關(guān)注藥品研發(fā)過程中出現(xiàn)的安全性問題,國內(nèi)近期藥害事件,2006年 SFDA接到魚腥草注射液報(bào)高5488例，嚴(yán)重ADR258例、死亡44例， 1-6月致死病例25例，暫停魚腥草注射液7個(gè)注射劑品種的使用和審批。2007年 欣氟劣藥事件 10省 99例嚴(yán)重ADR,死亡10例2007年 廣東百易違規(guī)生產(chǎn)人血丙種球蛋白事件，患者出現(xiàn)丙肝抗體陽性。吊銷許可 證和全部文號(hào)2007年

10、 白血病患兒，在鞘內(nèi)注射甲氨喋呤后陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、無力、進(jìn)而行走困難等—清場問題，混入長春新堿，吊銷許可證和全部文號(hào)2007年 胸腺肽注射液、頭孢曲松鈉事件2008年 江西博雅注射用人免疫球蛋白6人死亡,藥品安全面臨的形勢,面臨“藥品安全風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)期和矛盾凸顯期”國內(nèi)： “我國2003年之后，藥品安全性問題頻發(fā)，目前的形勢已經(jīng)比較嚴(yán)峻?！?第四部分,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的發(fā)展,,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)

11、展史,1984年----《藥品管理法》頒布第24、25、26、48條涉及到上市后藥品的再評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)測條款。 1988年----開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告試點(diǎn)工作 北京、上海、廣東、湖北、黑龍江等14個(gè)醫(yī)療單位進(jìn)行試點(diǎn)工作。 1989年----組建成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心。相繼成立了北京、天津、湖北、湖南等10個(gè)省級(jí)中心和解放軍中心。有的省還成立了地市級(jí)中心。 1998年3月--

12、--正式加入WHO國際藥品監(jiān)測合作中心，成為成員國。 1999年----衛(wèi)生部不良反應(yīng)監(jiān)察中心更名為國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。 1999年11月----國家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》。 2001年12月1日----新修訂《藥品管理法》第71條明確提出“國家實(shí)行ADR報(bào)告制度” 為開展ADR工作提供法律依據(jù)。 2003年8月----

13、《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第四期正式向社會(huì)公開發(fā)布 2004年3月----《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》以國家食品藥品監(jiān)督管理局局長令和衛(wèi)生部部長令形式，正式頒布實(shí)施,,ADR監(jiān)測系統(tǒng),1 國家中心 31 省級(jí)中心 1 解放軍中心 1 新疆建設(shè)兵團(tuán) 1 計(jì)生委中心,專業(yè)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)一直延伸到市、縣: 多數(shù)建立了市級(jí)以上相應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu),我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò),地市級(jí)，縣級(jí)ADR中心,國家ADR監(jiān)

14、測中心,國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生部,,,WHO,,省衛(wèi)生廳,省級(jí)ADR中心,省食品藥品管理局,,,我國開展上市后再評(píng)價(jià)工作主要圍繞四個(gè)方面開展工作。一是開展了藥品淘汰工作。二是開展了提高國家藥品標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)。三是開展了ADR(藥品不良反應(yīng))監(jiān)測工作。四是開展了部分藥品臨床評(píng)價(jià)工作。,第五部分,差距的原因？,27,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作發(fā)展及與發(fā)達(dá)國家的差距,來自藥品本身的差距：新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)少來自合理用藥的差距：不良用

15、藥行為引發(fā)不良事件,中國:近100萬份藥品不良反應(yīng)報(bào)告中,只有7個(gè)品種采取了進(jìn)一步監(jiān)管措施 龍膽瀉肝丸 甘露聚糖肽注射液 葛根素注射液 苯甲醇注射液 蓮必治注射液 加替沙星 利巴韋林顆粒,29,影響我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的主要因素,一、法律層面亟待完善1、沒有法定權(quán)威的專門機(jī)構(gòu)：在臨床實(shí)踐中一般是通過醫(yī)療鑒定組織進(jìn)行認(rèn)定；2、沒有專門的補(bǔ)償制度：發(fā)生藥害事件，根據(jù)實(shí)際情況，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)

16、與患者之間就補(bǔ)償進(jìn)行協(xié)調(diào)，或者訴諸法律。3、沒有藥品召回制度：問題藥品繼續(xù)害人4、沒有專門的上市后藥品再評(píng)價(jià)規(guī)定：以明確藥品生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任。,30,1、臨床漏報(bào)嚴(yán)重：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的好壞，離不開各監(jiān)測單位尤其是生產(chǎn)企業(yè)和臨床醫(yī)生的責(zé)任心，目前還存在大量漏報(bào)現(xiàn)狀； 2、報(bào)表質(zhì)量不高：由于收集報(bào)告是可疑即報(bào)，不良事件報(bào)表占一定比例，但很難明確區(qū)分是否為藥品不良反應(yīng)；齊二藥、欣弗等藥害事件雖然不是藥品不良反應(yīng)，但是通過藥品不良反

17、應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)這個(gè)渠道監(jiān)測出來的，充分說明藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的預(yù)警作用。,二、監(jiān)測層面：,第六部分,藥品生產(chǎn)企業(yè)如何開展監(jiān)測工作,四大因素制約生產(chǎn)企業(yè)開展監(jiān)測工作一是法規(guī)體系有待進(jìn)一步完善。二是企業(yè)對(duì)藥品再評(píng)價(jià)的重視程度不夠。三是ADR報(bào)告質(zhì)量不高。四是藥品再評(píng)價(jià)研究經(jīng)費(fèi)不足。,造成企業(yè)開展監(jiān)測工作不足原因：1.上市藥品安全性信息收集困難2內(nèi)部信息傳遞缺乏有效保障機(jī)制3.對(duì)收集的信息缺乏獨(dú)立判斷能力,藥品生

18、產(chǎn)企業(yè)為何需要開展藥品安全性監(jiān)測工作（一）是法律規(guī)定的企業(yè)應(yīng)盡職責(zé)（二）企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作有優(yōu)勢（三）對(duì)企業(yè)生存和發(fā)展的意義,法律規(guī)定的企業(yè)應(yīng)盡職責(zé)1.《藥品管理法》第七十一條規(guī)定：國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。2.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》3.《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）4.《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》,七、處罰《管理辦法》第二十七條　省級(jí)以上（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營

19、企業(yè)和除醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的藥品使用單位有下列情形之一的，視情節(jié)嚴(yán)重程度，予以責(zé)令改正、通報(bào)批評(píng)或警告，并可處以一千元以上三萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重并造成不良后果的，按照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定進(jìn)行處罰?！　。ㄒ唬o專職或兼職人員負(fù)責(zé)本單位藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的；　　（二）未按要求報(bào)告藥品不良反應(yīng)的；　?。ㄈ┌l(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)匿而不報(bào)的；　?。ㄋ模┪窗匆笮抻喫幤氛f明書的；　?。ㄎ澹╇[瞞藥品不良反應(yīng)資料?！　♂t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)有以上行為之一的，

20、由（食品）藥品監(jiān)督管理部門移交同級(jí)衛(wèi)生主管部門進(jìn)行處理。,切入點(diǎn)：第一，選擇合格的人員負(fù)責(zé)ADR監(jiān)測工作。第二，明確應(yīng)報(bào)告的范圍。第三，與相關(guān)部門和企業(yè)積極合作。,,企業(yè)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測有優(yōu)勢：,1.依托企業(yè)自身的營銷、技術(shù)支持網(wǎng)絡(luò)，可方便、快捷的收集到醫(yī)療機(jī)構(gòu)或個(gè)人發(fā)生的藥品不良反應(yīng)信息，并可及時(shí)準(zhǔn)確、有針對(duì)性地反饋藥品的安全性資料。2.掌握本企業(yè)藥品在不同時(shí)間和地區(qū)的使用單位及準(zhǔn)確銷售量，因此可直接或間接地調(diào)查、

21、分析、估計(jì)各種藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率，有利于采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、流行病學(xué)方法對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行分析研究。3.藥品的質(zhì)量研究、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品穩(wěn)定性、儲(chǔ)運(yùn)條件及包裝等方面的信息，有助于從源頭上判斷、分析藥品的不良反應(yīng)及其發(fā)生原因。4.有能力組織藥品不良反應(yīng)的流行病學(xué)調(diào)查，并進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的方法學(xué)研究。,藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作要求,一、按要求完成本企業(yè)藥品不良反應(yīng)日常監(jiān)測工作⑴《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》⑵《藥品

22、不良反應(yīng)/事件定期匯總表》新藥監(jiān)測期內(nèi)的藥品，每年匯總報(bào)告一次；新藥監(jiān)期已滿的藥品，在首次藥品批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿當(dāng)年匯總報(bào)告一次，以后每5年匯總報(bào)告一次；在報(bào)告年份的1月31日前完成報(bào)告。,二、主動(dòng)做好藥品不良事件應(yīng)急處理工作,（1）突發(fā)群體藥品不良事件處理的要求應(yīng)高度重視事件處理的及時(shí)性，做到早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早評(píng)價(jià)、早控制。（2）藥品不良事件現(xiàn)場調(diào)查和分析評(píng)價(jià)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)所獲得的藥品不良事件信息，及時(shí)開展調(diào)查，尤其死亡和