我國(guó)藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)信號(hào)檢測(cè)中壓縮估計(jì)參數(shù)的探索.pdf

1、背景:藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是藥品上市后再評(píng)價(jià)的重要方式，而自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)則是各國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的主要手段。我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量近年增長(zhǎng)迅速，目前已成為世界最大的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)之一。對(duì)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)使用不相稱測(cè)定分析方法可以生成大量可疑藥品不良反應(yīng)信號(hào)。但傳統(tǒng)不相稱測(cè)定分析法存在一定缺陷，即當(dāng)藥品不良反應(yīng)組合的期望頻數(shù)或報(bào)告例數(shù)較小情況下所產(chǎn)生可疑信號(hào)大部分為假陽(yáng)性信號(hào)。如何恰當(dāng)?shù)氖褂脭?shù)據(jù)挖掘方法高效、準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)真實(shí)藥品不良反應(yīng)信

2、號(hào)，關(guān)系到全社會(huì)服藥人群的健康，同時(shí)也是藥物警戒研究的重點(diǎn)問(wèn)題。在克服不相稱分析假陽(yáng)性信號(hào)數(shù)量方面，近年來(lái)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉藥品監(jiān)測(cè)中心通過(guò)不相稱測(cè)定壓縮估計(jì)方法即在傳統(tǒng)不相稱測(cè)定方法中引入數(shù)學(xué)參數(shù)以提高信號(hào)準(zhǔn)確性、減少假陽(yáng)性信號(hào)數(shù)量并已取得較好的效果。我國(guó)自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)與國(guó)外存在較大的差異，并且目前使用的藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)方法存在一定缺陷，通過(guò)利用我國(guó)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)探索適合我國(guó)的壓縮估計(jì)參數(shù)十分必要。
　　目的:本研究探索

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)中壓縮估計(jì)思想與多種不相稱測(cè)定分析信號(hào)檢測(cè)方法結(jié)合以構(gòu)建多種壓縮估計(jì)信號(hào)檢測(cè)模型。通過(guò)利用國(guó)家藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)，探索比較在不同壓縮估計(jì)參數(shù)下不相稱測(cè)定模型檢測(cè)信號(hào)能力及檢測(cè)診斷性指標(biāo)變化。最后，選出最合適參數(shù)應(yīng)用于藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)中，以提高藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)的準(zhǔn)確性。
　　方法:不相稱測(cè)定分析法基本原理是利用實(shí)際頻數(shù)和期望頻數(shù)的比值，通過(guò)與設(shè)定的閾值比較來(lái)確定信號(hào)。我國(guó)目前主要使用三種信號(hào)檢測(cè)方法(PRR、

4、ROR、IC)分別檢測(cè)藥品不良反應(yīng)信號(hào)。壓縮估計(jì)方法是分別在理論頻數(shù)與期望頻數(shù)即分子與分母上引入?yún)?shù)α使信號(hào)值壓縮，引入?yún)?shù)后對(duì)期望頻數(shù)較小時(shí)不相稱測(cè)定值影響較大，從而減少假陽(yáng)性可疑信號(hào)的數(shù)量。本研究在探索壓縮估計(jì)參數(shù)上設(shè)定α1=α2，模擬參數(shù)值介于0-5之間，以0.1為間隔共取50個(gè)參數(shù)值。利用我國(guó)2010-2011自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)以及已知藥品不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)，探索適合的壓縮估計(jì)參數(shù)。壓縮估計(jì)探索的相關(guān)計(jì)算借助SAS9.3軟件編寫程序完

5、成。
　　結(jié)果:在信號(hào)數(shù)量變化上，通過(guò)對(duì)2010-2011年共1823144份藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行整理后最終剩余140506對(duì)藥品不良反應(yīng)組合。使用我國(guó)日常使用的傳統(tǒng)信號(hào)檢測(cè)方法PRR、ROR與IC分別可以產(chǎn)生59227、57427及38393個(gè)藥品不良反應(yīng)可疑信號(hào)。通過(guò)引入?yún)?shù)使用壓縮估計(jì)不相稱分析方法后，發(fā)現(xiàn)隨著參數(shù)值取值增大信號(hào)數(shù)量逐漸遞減。參數(shù)取值在0-1之間時(shí)信號(hào)數(shù)量變化較大，當(dāng)參數(shù)值大于1后信號(hào)數(shù)量變化趨于平穩(wěn)。當(dāng)參數(shù)

6、值大于1后三種信號(hào)檢測(cè)方法信號(hào)數(shù)量均保持在10000以上。消失信號(hào)期望頻數(shù)與報(bào)告例數(shù)上，通過(guò)使用壓縮估計(jì)后使得信號(hào)數(shù)量大量減少。對(duì)消失信號(hào)的期望頻數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)大量消失信號(hào)的期望頻數(shù)很小，尤其是在0-0.1區(qū)間的消失信號(hào)比例較大。利用不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)為“金標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)使用壓縮估計(jì)前后診斷指標(biāo)變化進(jìn)行分析，當(dāng)不使用壓縮估計(jì)即參數(shù)值取0時(shí)，三種信號(hào)檢測(cè)方法的特異度分別為60.4％、58.9％及74.8％。使用壓縮估計(jì)后三種信號(hào)檢測(cè)方法的特異

7、度均出現(xiàn)較大增長(zhǎng)。例如，當(dāng)壓縮參數(shù)值為0.2時(shí)，ROR與PRR特異度分別為83.5％與81.6％。當(dāng)壓縮參數(shù)值為0.1時(shí)，1C方法的特異度增長(zhǎng)至87.3％。壓縮估計(jì)在提高特異度的同時(shí)靈敏度有所下降。發(fā)現(xiàn)壓縮參數(shù)在0-0.2時(shí)靈敏度變化較快，參數(shù)值大于0.2后靈敏度趨于平穩(wěn)。約登指數(shù)能綜合反映特異度與靈敏度，發(fā)現(xiàn)三種信號(hào)檢測(cè)方法的約登指數(shù)均隨著參數(shù)變化約登指數(shù)先增大再降低后趨于平穩(wěn)。
　　結(jié)論:對(duì)使用壓縮估計(jì)不相稱測(cè)定方法可疑信號(hào)數(shù)

8、量變化、消失信號(hào)的期望值、報(bào)告例數(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)信號(hào)數(shù)量變化及三種信號(hào)檢測(cè)方法大部分消失信號(hào)的期望頻數(shù)和報(bào)告例數(shù)均較小符合預(yù)期判斷。壓縮參數(shù)確定需結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)作為金標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算診斷指標(biāo)。通過(guò)分析使用壓縮估計(jì)后消失信號(hào)特異度、靈敏度及約登指數(shù)均符合預(yù)期判斷。約登指數(shù)能綜合反應(yīng)特異度靈敏度指標(biāo)，本研究根據(jù)約登指數(shù)大小最終確定參數(shù)值。ROR、PRR、IC三種信號(hào)檢測(cè)方法均在壓縮參數(shù)值為0.5附近約登指數(shù)達(dá)到最大值。建議我國(guó)藥品不良反應(yīng)信號(hào)檢