Fractalkine和血管內(nèi)皮生長因子與急性排異關(guān)系的研究.pdf

1、全文分為三部分： 第一部：分Fractalkine在腎移植受者尿液和血液的表達(dá)對移植腎狀態(tài)的無創(chuàng)性監(jiān)測 腎移植目前已經(jīng)成為終末期腎病患者主要的治療手段之一,隨著近年來移植免疫研究的不斷深入和新型免疫抑制劑的不斷問世,急性排異發(fā)生率顯著下降,一年移植物的存活率得到了明顯的提高,但是由于急性排異不僅可以引起移植物早期失功,而且對后期慢性移植物腎病和移植物長期存活有直接的影響,急性排異仍然是術(shù)后主要并發(fā)癥之一.在新型免疫抑制方

2、案下,急性排異臨床表現(xiàn)發(fā)生了很大的變化,移植腎區(qū)疼痛、少尿、血尿、發(fā)熱、血壓升高等傳統(tǒng)表現(xiàn)多不典型,移植物的病理活檢已經(jīng)成為急性排異診斷的主要方法,但病理活檢的有創(chuàng)性不可避免存在諸如出血、移植腎破裂等嚴(yán)重的并發(fā)癥,較難被患者接受,同時活檢無法在短期內(nèi)反復(fù)進(jìn)行,不利于動態(tài)隨訪觀察,特別是在門診患者中:另外活檢標(biāo)本還存在代表性問題,穿刺局部的組織有時候并不能很好的代表整個移植物的狀態(tài);而且病理結(jié)果與移植物狀態(tài)可能并不完全一致,有時候移植物功

3、能已經(jīng)改善,但病理改變?nèi)匀缓車?yán)重,反過來有時候臨床上移植物功能嚴(yán)重受損但病理改變卻很輕微,不利于指導(dǎo)治療.由于無創(chuàng)性檢查已經(jīng)成為疾病診斷的發(fā)展方向,同時目前的病理活檢還無法滿足臨床需要,尋求無創(chuàng)性檢查來輔助移植物功能監(jiān)測,為急性排異和亞臨床排異的診斷提供幫助,預(yù)測抗排異治療的反應(yīng),估計移植物失功的風(fēng)險,對病理活檢進(jìn)行有益的補(bǔ)充,這已經(jīng)成為移植界新興的課題.正是基于上述原因,本文對Fraetalkine在腎移植受者尿液和血液中的表達(dá)進(jìn)行了

4、研究,迄今尚無類似報道. 研究表明：作為無創(chuàng)性檢查的手段,我們首次報告了尿液和血液的Fractalkine水平可能是監(jiān)測移植腎狀態(tài)的新方法,幫助診斷急性排異、耐激素排異和亞臨床排異,為預(yù)測抗排異治療反應(yīng)和移植物失功的風(fēng)險提供線索,急性排異前后Fractalkine水平的變化為動態(tài)觀察和隨訪提供了新的指標(biāo).急性排異時,Fractalkine在腎小管上皮細(xì)胞和管周血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)明顯增強(qiáng). 第二部分:血管內(nèi)皮生長因子在腎

5、移植受者尿液和血液的表達(dá)對移植腎狀態(tài)的監(jiān)測 無創(chuàng)性的診斷技術(shù),是我們器官移植領(lǐng)域近年來發(fā)展的方向,通過第一部分的研究,我們初步揭示了測定尿液和血液Fractalkine的水平可能是無創(chuàng)性監(jiān)測移植腎狀態(tài)的新方法.移植排異是一個復(fù)雜的過程,許多因子和多個途徑均參與其中,進(jìn)一步探尋其它因子作為監(jiān)測移植腎狀態(tài)的"marker",血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是進(jìn)入我們研究的另一個對象,VEGF除了增加血管的通透性、刺激血管內(nèi)皮生長外,在免

6、疫炎癥過程中增強(qiáng)免疫炎癥、趨化單核/巨噬細(xì)胞、增加黏附分子的表達(dá)等多個方面發(fā)揮作用,而通過VEGF在尿液和血液中的水平監(jiān)測腎移植受者未見這方面的報道,本文就此開始研究. 研究表明：通過無創(chuàng)性測定尿液和血液VEGF水平可能是對移植腎狀態(tài)監(jiān)測提供了新的方法,可以幫助急性排異和亞臨床排異的診斷,為早期診斷和預(yù)測耐激素排異和急性排異后移植物失功的提供線索,VEGF水平在排異前后的變化可能成為隨訪和觀察排異轉(zhuǎn)歸的指標(biāo).在急性排異時,VEG

7、F在小球、小管、管周血管內(nèi)皮細(xì)胞以及組織中浸潤的單個核細(xì)胞上均可見明顯的表達(dá). 第三部分：供、受體血管內(nèi)皮生長因子基因多態(tài)性對腎移植急性排異的影響 腎移植受者長期使用免疫抑制劑無疑增加了感染、惡性腫瘤和心腦血管疾病的風(fēng)險,但如果免疫抑制劑量不足急性排異和慢性排異的發(fā)生率也相應(yīng)升高,免疫抑制藥物如何在這二者間取得平衡是決定移植物長期生存的關(guān)鍵因素之一,個體化的方案顯得尤為重要.在臨床實踐中,有些受者并不存在傳統(tǒng)的影響排異的

8、因素,卻需要較大劑量的免疫抑制劑才能維持移植物功能甚至仍然反復(fù)發(fā)生排異反應(yīng),而另一些受者只需較小的劑量就可以獲得移植物長期滿意的存活,隨著基因多態(tài)性研究的深入,這一臨床現(xiàn)象可能與不同個體間的一些重要的免疫分子基因多態(tài)性有關(guān).在第二部分研究中本文初步發(fā)現(xiàn)尿液、血液血管內(nèi)皮生長因子可以提示急性排異的發(fā)生,推測VEGF可能參與急性排異的發(fā)生和發(fā)展,而已有證據(jù)表明VEGF'的基因多態(tài)性不但對糖尿病腎病的發(fā)生產(chǎn)生影響,還可以明顯的影響腎臟病的進(jìn)展

9、,基于此我們對腎移植受者和供體的VEGF的多態(tài)性進(jìn)行研究,是否與急性排異的發(fā)生有關(guān),受體和供體的基因型能否預(yù)測急性排異發(fā)生的危險性,試圖為臨床個體化的免疫抑制方案提供依據(jù). 研究表明：VEGF基因多態(tài)性可以對急性排異的發(fā)生產(chǎn)生影響，+405CC型和C等位基因明顯增加了急性排異發(fā)生的危險性，不同的供受體基因型組合與急性排異的發(fā)生相關(guān)，供受體均為CC型的急性排異危險性是均為GG型的4倍。另外VEGF+405CC基因型可能與慢性腎衰發(fā)生