巨噬細胞的替代激活抑制脂毒性引起的巨噬細胞死亡.pdf

1、巨噬細胞是參與機體先天性免疫與細胞免疫的重要的免疫細胞，它們與樹突細胞以及其他各種效應細胞組成了人類抵御外界侵害的屏障。根據其活化狀態(tài)、細胞表型及功能的差異，可大致分為經典激活的巨噬細胞(M1型)及替代激活的巨噬細胞(M2型)。
　　肥胖癥是21世紀威脅人類健康的主要原因之一。肥胖常伴隨著一系列的代謝性疾病，包括胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化及高血壓等，這些疾病的發(fā)生大多是由慢性炎癥引起，而在慢性炎癥中巨噬細胞具有舉

2、足輕重的地位。
　　目前發(fā)現，白色脂肪組織的M2型巨噬細胞的激活可減少肥胖所引起的炎癥反應以及胰島素抵抗，其機制目前尚不明確。本課題研究發(fā)現M2型巨噬細胞可發(fā)揮抗自身死亡的重要生理功能，該生理功能一定程度上可以解釋M2型巨噬細胞在肥胖癥中對機體的保護機制。具體的研究成果如下:
　　1.通過比較M2型巨噬細胞誘導劑白細胞介素-4(IL-4)以及過氧化物酶體增殖物激活受體δ/γ(PPARδ/PPARγ)的激動劑所引起的基因表達的

3、改變，我們發(fā)現M2型巨噬細胞可參與促細胞存活、抗細胞死亡的調控過程。PPARδ/γ也同時參與調控脂肪酸的生成、氧化、運輸以及貯存。
　　2.在體外， PPARδ/γ或STAT6在巨噬細胞中的敲除可促進棕櫚酸所引起的巨噬細胞死亡，在體內，高脂飲食或者β-腎上腺素能受體激動劑所引發(fā)的脂解效應使得骨髓細胞PPARδ/γ特異性敲除的小鼠(Mac-PPARδ/γ-/-)以及STAT6全身性敲除小鼠(STAT6-/-)的脂肪組織巨噬細胞表現出

4、更多的半胱天冬酶-3活性。
　　3.Angiopoietin-like4(Angptl4)以及neurogenic locus notch homologprotein4(Notch4)是PPARs/STAT6下游抗細胞死亡通路的靶點基因，Angptl4或Notch4的敲除可促進棕櫚酸催化的巨噬細胞凋亡。
　　4.巨噬細胞死亡可引起其自身炎癥反應，并通過炎癥因子的釋放，促進其他巨噬細胞與脂肪細胞的炎性反應的發(fā)生，這可能是肥胖