新型鎮(zhèn)痛劑的合成、構(gòu)效關(guān)系及生物學(xué)研究.pdf

1、疼痛已成為影響人們生活質(zhì)量的一個(gè)重要病癥。新型非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的研究與開(kāi)發(fā)是目前鎮(zhèn)痛藥物研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。本論文設(shè)計(jì)合成了一系列具有鎮(zhèn)痛活性的芳烷哌嗪類(lèi)新化合物，通過(guò)其鎮(zhèn)痛活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系研究，優(yōu)選出候選藥物分子，研究了候選藥物分子的初步毒性、量效關(guān)系、依賴(lài)性與動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)，為尋找具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鎮(zhèn)痛候選新藥奠定基礎(chǔ)。
　　 1、定向設(shè)計(jì)5個(gè)系列芳烷哌嗪衍生物，對(duì)設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行了合成研究工作，優(yōu)化了合成線路與工藝。共設(shè)計(jì)合成

2、6類(lèi)化合物，合成了62個(gè)化合物，其中51個(gè)化合物未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，9個(gè)化合物雖有CAS號(hào)，但無(wú)性狀描述。所得化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜確證。
　　 2、建立動(dòng)物鎮(zhèn)痛藥物篩選模型-熱板法與扭體法，用此模型對(duì)合成的62個(gè)化合物進(jìn)行鎮(zhèn)痛活性的篩選，篩選結(jié)果表明有20個(gè)化合物有顯著的鎮(zhèn)痛活性。根據(jù)篩選結(jié)果，發(fā)現(xiàn)并總結(jié)了芳烷哌嗪類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)與鎮(zhèn)痛活性的關(guān)系：1)苯基哌嗪苯乙酮類(lèi)化合物具有良好鎮(zhèn)痛活性，苯基上有供電子基取代時(shí)活性增強(qiáng)，吸電子取

3、代基降低活性；2)苯基被其它雜芳基取代時(shí)活性降低；3)苯基與哌嗪之間增加一個(gè)碳原子活性保持，但鎮(zhèn)靜作用增加；苯基上供電子基團(tuán)取代有利于活性增加，吸電子基團(tuán)取代活性降低甚至消失；4)羰基肟化時(shí)活性顯著降低；羰基被亞甲基取代時(shí)活性保持，但精神抑制的副作用明顯增加。5)哌嗪2、5位被甲基取代時(shí)活性降低。
　　 3、優(yōu)選7個(gè)鎮(zhèn)痛活性?xún)?yōu)良的化合物進(jìn)行了急性毒性研究，結(jié)果有三個(gè)化合物的LD50大于2000 mg/kg，小鼠沒(méi)有出現(xiàn)明顯不良反

4、應(yīng)，為高度安全的化合物；有三個(gè)化合物的LD50大于477 mg/kg，但與其相應(yīng)的藥效學(xué)劑量(10、20及40 mg/kg)相比，仍具有較好的安全性。
　　 4、優(yōu)選了6個(gè)鎮(zhèn)痛活性?xún)?yōu)良、副作用較小的化合物進(jìn)行量效關(guān)系研究，研究表明：5個(gè)化合物的劑量效應(yīng)曲線為經(jīng)典的直方雙曲線型，一個(gè)化合物的劑量效應(yīng)曲線為倒U型曲線。其中4個(gè)化合物的鎮(zhèn)痛效價(jià)4倍以上于阿斯匹林。
　　 5、優(yōu)選4個(gè)化合物采用大鼠納絡(luò)酮催促戒斷試驗(yàn)進(jìn)行初步成癮

5、性研究，初步判斷此類(lèi)化合物無(wú)明顯成癮性。
　　 6、對(duì)優(yōu)選化合物WG050406-1進(jìn)行Biege犬初步藥代動(dòng)力學(xué)研究，研究表明采用灌胃單次給藥250 mg，測(cè)得T1/2=0.5-0.9 h，Tmax=1.0 h，Cmax=1000-1200 ng/h，AUC(0-t)=2052 ng h/L，說(shuō)明此化合物易于吸收，也易于代謝消除。
　　 7、建立了芳烷哌嗪類(lèi)衍生物的化合物庫(kù)和基于APPRR193藥效團(tuán)疊合的3D-QSA