鐵礦工矽肺的遺傳易感性研究.pdf

1、矽肺是我國最為嚴重的職業(yè)衛(wèi)生問題之一,患病人數(shù)多,病死率高。有證據(jù)表明矽肺的發(fā)生由多種因素決定,如SiO2粉塵暴露和個體易感性等,而個體易感性又部分地取決于遺傳易感性。矽肺的發(fā)生機制相當復雜,至今尚未明確,可能涉及:矽塵誘導肺泡巨噬細胞(alveolar macrophages,AMs)釋放大量炎癥纖維化因子、激活信號轉導通路以及由矽塵產(chǎn)生的活性氧族(ROS)/活性氮族(RNS)誘導的細胞凋亡,最終引起肺成纖維細胞增殖及細胞外基質的沉積

2、。目前有關矽肺遺傳易感性的研究較少,本課題主要探討細胞因子、轉錄因子以及凋亡分子基因多態(tài)與鐵礦工矽肺遺傳易感性的關系,分析“職業(yè)暴露-生活方式-遺傳易感性”的聯(lián)合作用對個體矽肺發(fā)病風險的影響。本課題主要包括職業(yè)流行病學調查和矽肺遺傳易感性研究兩方面的內容。研究對象為295例來自安徽省某鐵礦的漢族男性接塵工人。我們通過收集現(xiàn)場粉塵濃度資料估算工人既往累積總粉塵接觸量,通過問卷調查獲得研究對象的一般情況以及健康狀況;通過收集健康監(jiān)護資料了解

3、礦工肺結核患病情況,并對所有研究對象進行肺功能測試評估礦工呼吸功能受損情況。采用病例-對照設計,以職業(yè)病防治機構確診的184例矽肺病人為病例組,年齡、接塵工齡相近而無矽肺的111例接塵礦工為對照組,應用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)-限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)和創(chuàng)造酶切位點的限制性片段長度多態(tài)性(creat

4、e restriction site combined with restriction fragment length polymorphism,CRS-RFLP)檢測技術,我們分析了細胞因子(TNF-α、TNF-β、IL-1α、IL—1β、IL-1RA、TGF-β1、IL-10和IFN-γ)、信號分子(NF-κB和IκB)以及凋亡分子(FAS和FASL)基因的多態(tài)性。以累積總粉塵接觸量(cumulative total dust e

5、xposure,CTE)為指標,對所有研究對象進行粉塵暴露評估。病例組平均CTE顯著高于對照組(242.6±98.8mg·a/m3vs217.6±100.7mg·a/m3),其中Ⅰ期矽肺組(111例)平均CTE為229.4±102.3mg·a/m3,Ⅱ期矽肺組(62例)為262.9±91.3mg·a/m3,Ⅲ期矽肺組(11例)為260.4±88.9mg·a/m3。在矽肺的遺傳易感性研究中,病例組和對照組暴露水平的差異將通過統(tǒng)計學方法加以

6、校正。分析時將連續(xù)型變量轉換為等級分類變量,即低暴露組(CTE<150mg·a/m3)、中暴露組(CTE≥150mg·a/m3)和高暴露組(CTE≥300mg·a/m3)三組。粉塵暴露及矽肺患病對礦工健康狀況影響的研究表明:
　　(1)矽肺的臨床表現(xiàn)主要包括:矽肺相關癥狀,如胸悶(92.9％)、慢性咳嗽(73.9%)、咳粘液痰(62.5%);肺結核相關癥狀,如痰中帶血(30.4%)、持續(xù)性低熱(24.5%)、近期體重減輕(28.8

7、%);呼吸困難(97.3%)。其中,呼吸困難程度隨矽肺晉級及累積總粉塵接觸量增加而加重。在非矽肺礦工中,相當比例的人有身體不適反應。
　　(2)矽肺組肺結核患病率為27.2%,對照組肺結核患病率為9.9%,矽肺組患肺結核的危險性是對照組的6.09倍。肺結核患病率隨矽肺晉級及累積總粉塵接觸量增加而升高。
　　(3)礦工肺功能異常的主要類型為限制性和混合性通氣功能障礙。Ⅲ期矽肺肺功能障礙率為100.0%、Ⅱ期矽肺86.4%、Ⅰ期

8、矽肺76.4%、對照組45.4%。隨累積總粉塵暴露量增加肺功能正常率降低、肺功能障礙率升高。
　　鐵礦工矽肺的遺傳易感性研究結果表明:
　　(1)TNF-α-308G>A、TNF-α-238G>A、IL-1α-889C>T、IL-1β+3953C>T和IL-10-1082A>G四個位點突變率比較低,突變純合型很少(分別為5、1、5、1和4例)。IL-1RAVNTR*2/*2型也僅有1例。檢出TGF-β+915G>C多態(tài)位點突

9、變雜合子(G/C)僅2例(均為矽肺患者),未檢出突變純合子(C/C)。各位點基因多態(tài)在矽肺發(fā)病的遺傳易感性中不起主要作用,但TNF-α-308多態(tài)性與吸煙有交互作用,攜帶A等位基因的吸煙工人比攜帶G/G基因型的吸煙工人更易發(fā)生矽肺(OR=2.41,95%CI:1.13～5.13);雙體型分析結果表明,IL-1多態(tài)位點3/3雙體型的攜帶者矽肺患病率是1/1雙體型攜帶者的5.17倍(OR=5.17,95%CI:1.41～18.88,P=0.

10、008);IL-10多態(tài)位點1/3雙體型的攜帶者矽肺患病率是1/1雙體型攜帶者的13.91倍(OR=13.91,95%CI:1.82～106.29,P=0.001)。
　　(2)NFKB1-94ins/delATTG ins/del基因型在病例組和對照組間的分布頻率分別為42.6%和52.3%,無顯著性差異,校正累積總粉塵接觸量和吸煙后,χ2檢驗顯示兩組間的分布存在顯著性差異(ORadj=0.57,95%CI:0.32～0.998

11、,P=0.047),表明攜帶ins/del基因型的個體較攜帶ins/ins基因型的個體發(fā)生矽肺的危險性降低;按期別分層后,Ⅰ期矽肺和Ⅱ+Ⅲ期矽肺中ins/del+del/del基因型頻率均低于對照組(分別為68.2%vs74.8%和58.9%vs74.8%),等級相關分析有統(tǒng)計學意義(spearman相關系數(shù)-0.13),提示NFKB1-94ins/delATTG多態(tài)可能與矽肺的嚴重程度也密切相關。
　　(3)FAS-1377A/

12、A基因型在病例組和對照組間的分布頻率分別為9.3%和18.0%,無顯著性差異,校正累積總粉塵接觸量和吸煙后,χ2檢驗顯示兩組間的分布存在顯著性差異(ORadi=0.42,95%CI:0.19～0.93,P=0.029),表明攜帶A/A基因型的個體較攜帶G/G基因型的個體發(fā)生矽肺的危險性降低;FAS基因單倍型分析結果表明,病例組攜帶單倍型-1377G/-670G的比例顯著高于對照組(9.6%vs3.6%),這種單倍型的攜帶者矽肺患病率是單