拉莫三嗪治療三叉神經(jīng)痛的療效觀察.pdf

1、1、背景:
　　 拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)是一種新型的抗癲癇藥，化學(xué)名為3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪。它是一種苯基三嗪類化合物，主要作用于電壓依賴性鈉通道，對反復(fù)放電有抑制作用，也可能作用于谷氨酸相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。拉莫三嗪能穩(wěn)定突觸前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的釋放。主要用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛等?？诜昭杆伲?.5～4 h達(dá)到高峰。約55％與蛋白結(jié)合，幾乎全部在肝臟代謝成葡萄糖醛酸

2、苷，8％以原形從尿中排泄。
　　 近年來，拉莫三嗪及其衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用而備受關(guān)注。Pisani等利用雞胚視網(wǎng)膜，通過測定含有拉莫三嗪的培養(yǎng)液中乳酸脫氫酶的含量及組織學(xué)方法判斷視網(wǎng)膜細(xì)胞受損程度，證明了拉莫三嗪對興奮性氨基酸所致的神經(jīng)損害具有保護(hù)作用。Galabresi等則利用大鼠皮質(zhì)紋狀體的腦片，將其放在裝有培養(yǎng)液的記錄槽中，通過調(diào)節(jié)氧和葡萄糖的輸入量，產(chǎn)生缺血氧性損傷。在加入拉莫三嗪后，通過記錄細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的電生理改變，

3、證實(shí)了拉莫三嗪通過抑制谷氨酸鹽的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。除此之外，在一些體內(nèi)的動物實(shí)驗(yàn)中，研究者相繼發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪對癲癇持續(xù)狀態(tài)、對缺血性腦損害、對神經(jīng)變性疾病均有保護(hù)作用。
　　 拉莫三嗪的這種神經(jīng)保護(hù)作用發(fā)生的機(jī)制主要是作用于電壓依賴鈉通道，抑制突觸前膜谷氨酸的釋放。學(xué)者Bacher等制作了短暫性腦缺血的模型，在缺血前1.5 h分別靜脈注射20 mg/kg和50 mg/kg拉莫三嗪，用微透析和高效液相色譜法測定谷氨酸的濃度，結(jié)果

4、顯示在海馬區(qū)谷氨酸的濃度顯著降低，提示拉莫三嗪的這種神經(jīng)保護(hù)是作用于電壓依賴鈉通道，抑制了突觸前膜谷氨酸的釋放。我們已知，電壓門控性鈣通道(VGCCs)與神經(jīng)元的興奮性及傳導(dǎo)性均有關(guān)系，并且第二信使系統(tǒng)受鈣離子濃度的調(diào)節(jié)。VGCCs還可激活一系列酶的活性，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性損害。有學(xué)者運(yùn)用細(xì)胞外電記錄技術(shù)，檢測到放置在20mmol/L四乙胺溶液10 min后的大鼠扁桃體腦片的興奮性突觸后電位比放置在正常培養(yǎng)液的大鼠小腦扁桃體腦片的電位要強(qiáng)2

5、35±12％，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)如果腦片事先經(jīng)濃度為50 mmol/L的拉莫三嗪預(yù)處理之后可使這種電位較正常組降低53.8±3.9％，由此提示拉莫三嗪可作用于VGCCs發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外對離體腦皮層突觸小體的研究中，發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪通過減少突觸前膜鈣離子內(nèi)流，以濃度依賴的方式，抑制由4-AP誘導(dǎo)的皮質(zhì)紋狀體谷氨酸的釋放，還能減少因膜去極化產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高;也有研究發(fā)現(xiàn)，其還能對N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)導(dǎo)致的細(xì)胞損害產(chǎn)

6、生保護(hù)作用，這也提示拉莫三嗪可能具有更復(fù)雜的作用機(jī)制。
　　 原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（Trigeminal neuralgia, TN）是一種單側(cè)撕裂性或電擊性陣痛的慢性疼痛綜合癥，歷時(shí)數(shù)秒至數(shù)分鐘，間歇期無癥狀。該病很難自愈，對患者及家屬的生活造成心理和身體上極大的痛苦。TN的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，長期存在中樞病變及周圍神經(jīng)病變等多種假說。中樞病變學(xué)說認(rèn)為TN是屬于一種感覺性癲癇發(fā)作，其發(fā)放部位可能在三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)，也有人認(rèn)

7、為病變發(fā)生在腦干內(nèi)，還有人認(rèn)為下丘腦的損害也是引起TN的中樞性原因;周圍病變學(xué)說認(rèn)為病變在周圍部，在三叉神經(jīng)感覺根、半月神經(jīng)節(jié)或其周圍支及末梢。在周圍病變學(xué)說中血管神經(jīng)壓迫學(xué)說是重要因素之一，除以上所述的中樞病變學(xué)說和周圍病變學(xué)說之外，還有變態(tài)反應(yīng)學(xué)說、病毒感染學(xué)說等。
　　 由于TN的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上雖說治療此病可選擇的方法很多，但至今仍缺乏一種特效的治療方法。TN作為一種慢性疼痛綜合征，首選藥物治療，并且在短期

8、內(nèi)藥物治療對大部分的患者會起到有益的效果。我們支持TN是中樞或周圍神經(jīng)的一種癲癇樣放電，有的學(xué)者通過神經(jīng)電生理的研究，證實(shí)三叉神經(jīng)脊束核，特別是尾側(cè)亞核，確實(shí)存在著對傷害性刺激起反應(yīng)的痛覺細(xì)胞，當(dāng)三叉神經(jīng)周圍部的病理性沖動不斷地長期地傳入三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)的某一部位，形成癲癇樣放電興奮灶，當(dāng)受到外界刺激，可突然發(fā)作，誘發(fā)傷害感受器的爆發(fā)性沖動，產(chǎn)生疼痛，所以臨床上常采用抗癲癇藥物治療。有報(bào)道指出，拉莫三嗪對TN和中樞痛有效。拉莫三嗪作為一

9、種新型的抗癲癇藥，國外學(xué)者Zakrzewska等采用雙盲安慰劑對照交叉實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其治療TN有效。南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院口腔科自1997年開始應(yīng)用拉莫三嗪治療TN。
　　 卡馬西平（Carbamazepine，CBZ），又稱酰胺咪嗪、卡馬咪嗪、氨基甲酰環(huán)氧乙三烯，或稱痛驚寧(Tegratol)、得理多，是一種抗癲癇藥。通常服用卡馬西平后吸收70％，6h后達(dá)血漿最高濃度，半衰期為13～17 h，經(jīng)肝臟代謝后排除。1962年國外學(xué)者Bl

10、om首次報(bào)道運(yùn)用抗癲癇藥卡馬西平治療TN并取得良好的臨床療效。半個(gè)世紀(jì)以來，卡馬西平治療TN的這種療效被許多對照實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。目前，拉莫三嗪與卡馬西平治療TN的臨床對比資料尚不夠多，而卡馬西平作為治療TN的經(jīng)典藥物，以卡馬西平作為陽性對比，來評價(jià)拉莫三嗪治療TN的臨床療效及其安全性更有說服力。
　　 綜合上述的研究背景，本實(shí)驗(yàn)以卡馬西平作對照，評價(jià)拉莫三嗪治療TN的療效及其安全性。
　　 2、目的:
　　 原發(fā)性三

11、叉神經(jīng)痛是一種臨床上的常見疾病，本文通過以卡馬西平為對比，評價(jià)拉莫三嗪治療TN的臨床療效，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理規(guī)范用藥，為治療TN提供更多的臨床選擇，為我們進(jìn)一步了解和研究TN的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供臨床資料。
　　 3、資料和方法:
　　 3.1病例資料所有病例來自于1998年1月至2012年7月在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院口腔科就診的原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者。參照國際頭痛學(xué)會分類委員會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括以下幾個(gè)方面:(1)

12、面部或額部的陣發(fā)性疼痛，持續(xù)幾秒鐘至2分鐘;(2)疼痛至少應(yīng)具備下述4個(gè)或4個(gè)以上的特征:①疼痛位于三叉神經(jīng)一支或多支分布區(qū);②疼痛性質(zhì)呈陣發(fā)性、尖銳、淺表、刀刺樣或燒灼樣;③疼痛程度劇烈;④存在扳機(jī)點(diǎn)或飲食、說話、洗臉、刷牙等誘發(fā)疼痛發(fā)作;⑤存在疼痛間歇期。(3)無神經(jīng)功能缺失體征。所有收集到的病例均符合TN的診斷且未進(jìn)行其它治療，神經(jīng)系統(tǒng)臨床查檢無陽性體征，CT或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變;血尿常規(guī)和肝腎功能檢查無明顯異常。按照以上診

13、斷標(biāo)準(zhǔn)和病例排除標(biāo)準(zhǔn)我們一共收集到病例40例，其中男性14例，女性26例;平均年齡為:56.2±5.7歲。
　　 3.2治療方法40例患者按照就診先后順序編號，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字方法分成兩組。已向患者或其監(jiān)護(hù)人履行知情告知義務(wù)，并取得同意。拉莫三嗪組采取拉莫三嗪片治療，起始劑量為25 mg/d，每隔3-7 d增加25 mg，維持劑量為300-400 mg/d。對照組采取卡馬西平片治療，起始劑量為100 mg/d，逐漸加量，直到疼痛緩解

14、，以最小有效劑量維持治療，一般劑量為600-1200 mg/d。兩組療程均為2個(gè)月。
　　 3.3療效評定由同一研究者按照視覺模擬評分法(VAS)，記錄每位患者治療前及治療后1個(gè)月、2個(gè)月疼痛分值。以前后VAS值的差除以治療前VAS值的百分比作為評價(jià)指標(biāo)，結(jié)果分為:①未緩解:比值＜25％;②輕度緩解:25％≤比值＜50％;③中度緩解:50％≤比值＜75％;④明顯緩解:75％≤比值＜100％;⑤完全緩解:比值=100％?？傆行?

15、（完全緩解+明顯緩解+中度緩解）病例數(shù)/總病例數(shù)×100％。
　　 4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示，均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料率的比較采用x2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)即認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5、結(jié)果:
　　 5.1兩組疼痛程度變化
　　 治療前，兩組患者的VAS分值無顯著差異。治療后1個(gè)月、2個(gè)月，兩組患者的VAS分值與治療前相比均

16、下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但兩組組間對比VAS分值無明顯差異（P＞0.05）。
　　 5.2兩組總體有效性評價(jià)
　　 在治療2個(gè)月后，卡馬西平組總有效率為80％，拉莫三嗪組的總有效率為65％，在總體有效率上，兩組對比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但拉莫三嗪組在有效病例中的完全緩解率54.8％優(yōu)于卡馬西平組的18.8％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　 5.3兩組安全性的比較