Celecoxib和Sorafenib對肝臟血流灌注及肝腫瘤血流灌注影響的相關影像學研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率逐年升高?，F(xiàn)有治療手段僅能在部分早期患者得到理想療效。介入TACE術是無法手術切除及術后復發(fā)肝癌患者首選治療方式，但長期療效欠佳，亟待解決。TACE術后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的機制，可能與TACE術后肝臟及腫瘤組織缺氧導致VEGF表達增加，進而促使腫瘤新生血管增加有關。目前研究熱點分子靶向藥物的治療機理正是針對這點。大部分肝癌患者有不同程度肝硬化基礎，分子靶向藥物阻止腫瘤新生血管形成的同時是

2、否也抑制肝硬化肝臟的新生血管形成，并造成肝臟血流灌注的改變，進而影響肝功能？另外TACE術后肝臟VEGF表達的變化情況與CT灌注的聯(lián)系，在應用了分子靶向藥物后變化又是如何？本研究針對上述問題，以CT灌注方法結(jié)合免疫組化來進行分析和評價應用分子靶向藥物對正常肝臟、肝硬化及肝腫瘤TACE術后血流灌注的改變，并針對以前動物實驗中肝VX2轉(zhuǎn)移瘤建模及后繼肝動脈插管技術進行了改進，減少原有肝臟腫瘤模型建立時的并發(fā)癥，有利于動物實驗的進行和對臨床實

3、踐的模擬。 目的： 探討CT導引下穿刺法建立肝臟腫瘤動物模型和經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管法在動物實驗的應用。 材料和方法： 47只新西蘭大白兔，行CT導引下肝穿刺VX2瘤種植；26只兔VX2肝瘤模型經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管行造影和栓塞。 結(jié)果： 47只兔中36只肝內(nèi)種植腫瘤成功，其中2只兔出現(xiàn)肝內(nèi)兩個病灶，另7只兔未發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)及腹腔內(nèi)出現(xiàn)腫瘤；2只兔在肝臟包膜外和腹壁之間發(fā)現(xiàn)腫瘤

4、；2只兔肝內(nèi)未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成，但腸系膜及大網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)大片腫瘤形成。CT導引下肝葉穿刺VX2瘤種植法成功率為76.6％。26只兔行開腹胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管造影和栓塞術，成功22例，分別有2只兔因術中胃十二指腸動脈離斷及1只兔由于導管強行進入引起肝固有動脈損傷性血管瘤形成，致使手術無法繼續(xù)進行；另有1只兔因過度栓塞于術后第一天死亡。此技術成功率為84.6％。 結(jié)論： CT導引下穿刺種植肝VX2腫瘤法和胃十二指腸動脈逆行

5、肝動脈插管法均在動物實驗中能夠得到理想的實驗結(jié)果，是介入放射學方法在動物實驗中的新應用，值得推廣。 目的： 評價celecoxib和sorafenib對正常大鼠肝臟及肝硬化大鼠肝臟血流灌注的影響。 材料與方法： 雄性清潔級SD大鼠75只，隨機分為A組(n=14)為藥物組，B組(n=14)為肝硬化組，C組(n=47)為肝硬化+藥物組。A、C兩組內(nèi)分為celecoxib和sorafenib兩層。B、C兩組大鼠

6、以CCl4+高膽固醇及無水乙醇飲食法形成肝硬化模型。成模后分別與第21天行CT灌注掃描。第21天取血行生化檢驗。所有動物于第21天處死，肝臟行普通病理及免疫組化，觀測MVD及VEGF。 結(jié)果： celecoxib和sorafenib對正常大鼠肝臟血流灌注和組織無明顯影響。B組大鼠肝硬化成模12只，其中肝硬化早期5只，中期3只，晚期4只：C組大鼠肝硬化成模42只，早期17只，中期15只，晚期10只。CC組大鼠總肝灌注量較

7、B組大鼠增加，門脈灌注量有所增加，MVD和VEGF較B組大鼠無明顯改變。CS組大鼠肝硬化程度與B組近似，但門脈灌注量較B組大鼠有下降，以肝硬化晚期為著，晚期總肝灌注量出現(xiàn)下降趨勢，MVD及VEGF表達明顯減少。 結(jié)論： 兩種藥物對正常肝臟血流灌注無明顯影響。COX—2抑制劑干預的肝硬化大鼠總肝灌注量及門靜脈血流灌注量均有所增加，和對照組對比有統(tǒng)計學差異。CC組內(nèi)不同時期肝硬化大鼠的肝臟灌注無明顯差異。Sorafenib干

8、預的肝硬化大鼠總肝灌注量和門靜脈灌注量均有減少，尤在肝硬化晚期為著，MVD和VEGF表達均明顯下降。 目的： 評價celecoxib及sorafenib結(jié)合TAE術對兔VX2肝腫瘤的療效和肝臟血流灌注的影響 材料與方法： 36只兔VX2肝腫瘤動物隨機分為三組，A組為藥物干預組(n=10)，組內(nèi)再分為AC組(n=5)和AS組(n=5)，分別喂食celecoxib和sorafenib；B組為單純TAE組(n=

9、8)；C組為TAE+藥物組(n=18)，組內(nèi)再分為CC組(n=9)和CS組(n=9)，分別在TAE術后喂養(yǎng)celecoxib和sorafenib。 A組動物分別在喂藥前1天、喂藥后第1、15天行CT灌注掃描。A組動物在行第二次CT灌注掃描后處死，肝臟行普通病理及免疫組化。 B、C組動物共26只，均行經(jīng)胃十二指腸動脈逆行肝動脈插管造影及栓塞術。B、C組動物在TAE術后第1、15天行CT灌注掃描。B、C組動物在TAE術后

10、第15天處死，肝臟行普通病理及免疫組化檢查。 結(jié)果： B、C組共26只兔行經(jīng)胃十二指腸動脈逆行插管肝動脈造影及栓塞術，其中22只兔取得成功，成功率約為84.6％。 AC組動物肝臟CT灌注呈肝動脈血流灌注量增加，總肝灌注量增加。第1天和第15天無明顯差異。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達強烈，瘤內(nèi)VEGF較弱。 AS組動物第1天肝臟各灌注參數(shù)與服藥前無明顯改變，但在第15天總肝灌注量增加，肝動脈灌注量增加。門

11、脈灌注量無明顯改變。瘤周肝組織內(nèi)VEGF表達強，較AC組明顯減弱。 B組動物TAE術后第一天，肝動脈灌注量及總肝灌注量下降，門脈灌注量改變不明顯。第十五天肝動脈灌注量較第一天明顯恢復，總肝灌注量接近正常。瘤內(nèi)VEGF也有表達，較瘤周弱，但第15天較前明顯表達增加。 CC組動物TAE術后第一天肝動脈灌注量及門脈灌注量有所下降，均比B組第一天輕微。在第十五天肝動脈灌注量基本恢復術前水平，總肝灌注量無明顯改變。

12、CS組動物術后第一天肝動脈灌注量明顯下降，總肝灌注量下降，門脈灌注量無明顯改變。第十五天肝動脈灌注量增加，總肝灌注量回復術前水平，門脈灌注量較前明顯下降。瘤周肝組織及瘤內(nèi)VEGF及MVD較前幾組動物明顯減少。 結(jié)論： TAE術后肝動脈灌注量和總肝灌注量明顯下降。TAE術后晚期肝動脈灌注量與總肝灌注量較前恢復。 COX—2抑制劑在TAE術早期可減少肝動脈灌注量和總肝灌注量的下降程度，有統(tǒng)計學差異。但在晚期肝動脈

13、灌注量和總肝灌注量基本恢復，提示COX-2抑制劑可在TAE術后早期應用減少TAE對肝臟的損傷，遠期無明顯抑制VEGF表達的作用。 Sorafenib在TAE術后早期對肝臟血流灌注無明顯改變，晚期通過抑制VEGF表達，減少MVD來達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的可能。門脈灌注量明顯下降，肝動脈灌注明顯上升。Sorafenib抑制TAE術后VEGF在瘤內(nèi)和瘤周肝組織的過度表達。 CT灌注掃描能反映分子靶向藥物治療腫瘤時對肝臟及腫