新型肺靶向DTX-LP的制備工藝及質量評價體系研究.pdf

1、背景：
　　目前，肺癌的發(fā)病率和死亡率已成為各類惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占80%。臨床上，多以手術、放療和化療等相結合的方式進行治療，但由于抗癌藥物選擇性差、不能有效靶向分布至肺部，導致藥物不良反應較大。因此，為了提高療效，減輕不良反應，構建一種肺靶向給藥系統(tǒng)將有十分重要的理論意義和實用價值。本文采用固體分散法（DBaumNC專利新技術）制備的新型多西他賽脂質體（Docetaxel liposome，DTX-

2、LP），經(jīng)實驗證實具有顯著兔肺靶向性，有望提高肺癌的治療效果，降低全身毒副作用。
　　目的：
　　采用DBaumNC專利新技術，考察并確立DTX-LP的制備工藝，完成放大制備，建立DTX-LP的質量評價體系，初步擬訂其質量標準。
　　方法：
　　1.建立測定體內和體外DTX含量的HPLC方法。
　　2.采用單因素試驗，按逐級（5倍、10倍和20倍等）放大方式，考察并建立DTX-LP的制備工藝。
　　3

3、.以給藥1.5h兔組織分布為標準，進行DTX-LP的肺靶向性評價，建立體內質量評價指標；再結合體外質量評價指標，建立 DTX-LP的質量評價體系。
　　4.采用掃描電鏡法，觀察固體分散體的表面形態(tài)；采用透射電鏡法，觀察DTX-LP的形態(tài)。
　　5.采用差式掃描量熱分析法和傅立葉變換-紅外光譜法，確定固體分散體中DTX的物理存在狀態(tài)。
　　6.采用馬爾文激光粒度儀，測定DTX-LP的粒徑和Zeta電位。
　　7.采

4、用魚精蛋白凝聚法，測定DTX-LP的包封率。
　　8.采用透析袋法，考察DTX-LP的體外釋放及其緩釋特性。
　　結果：
　　1.建立了有效、專屬性強的測定體內外DTX含量的HPLC方法。
　　2.通過逐級（5倍、10倍和20倍等）放大方式，建立了制備DTX-LP的工藝。首次成功制得三批放大40倍的DTX-LP，形態(tài)圓整，可見雙分子層結構，粒徑較均勻，幾乎無原輔料結晶；其固體分散體流動性好；經(jīng)體內質量評價，證實具

5、有顯著肺靶向性。
　　3.結合DTX-LP的體內和體外質量評價，建立了DTX-LP的質量評價體系。
　　4.體外質量評價表明，DTX-LP形態(tài)圓整，粒徑范圍在500~800nm，帶負電荷，包封率大于80%，混懸液接近中性，具有緩釋特性；其固體分散體為白色粉末，流動性好，主藥含量為6.55±0.08mg/g，以無定型或固體溶液狀態(tài)存在，2～8℃條件下貯藏12個月含量和包封率無顯著變化。
　　5.初步擬訂了DTX-LP的質