FDPS、LRP5基因多態(tài)性與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效的相關(guān)性研究低磷酸酶血癥家系基因突變分析.pdf

1、第一部分FDPS、LRP5基因多態(tài)性與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效的相關(guān)性研究
　　 背景:骨質(zhì)疏松癥已成為一個(gè)困擾各國的嚴(yán)重健康問題,作為一種多基因疾病,有關(guān)其藥物基因組學(xué)的研究鮮有報(bào)道。
　　 目的:本研究針對(duì)我國漢族絕經(jīng)后骨量減低/骨質(zhì)疏松癥婦女 LRP5 rs3736228及FDPS rs2297480位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,探討以上兩位點(diǎn)多態(tài)性在阿侖膦酸鈉治療前后與BMD、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物——ALP、CTX及25(

2、OH)D之間的相關(guān)性,以明確兩位點(diǎn)多態(tài)性在我國漢族絕經(jīng)后骨量減低/骨質(zhì)疏松癥婦女中的分布頻率及其對(duì)于預(yù)測阿侖膦酸鈉治療療效的價(jià)值。同時(shí),對(duì)入組人群治療前25(OH)D水平進(jìn)行檢測,探討其與BMD及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物之間相關(guān)性,全面了解來自我國不同緯度患者維生素D的營養(yǎng)狀況及其骨代謝狀況。
　　 研究方法:將納入的632例絕經(jīng)后骨量減少/骨質(zhì)疏松癥婦女隨機(jī)分入阿侖膦酸鈉70mg/2w及70mg/w治療組,檢測患者治療前后血Ca、P、AL

3、P、CTX、BMD及治療前25(OH)D水平；分別采用TaqMan熒光探針及限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RELP)法對(duì)LRP5rs3736228及FDPS rs2297480位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　 結(jié)果:1.FDPS rs2297480與基線股骨頸BMD、治療3月后ALP變化率顯著相關(guān)(P<0.005)；LRP5 rs3736228則與治療6、12月后L2-4 BMD變化率顯著相

4、關(guān)(P值均<0.05)；兩位點(diǎn)與治療12月后ALP變化率均顯著相關(guān)(P值均<0.05),與CTX變化率相關(guān)性不明顯。
　　 2.治療12月后,不同劑量組間ALP、CTX變化率差異顯著,但BMD變化率未見明顯不同(P>0.05)。
　　 3.本研究中93.5％患者處于25(OH)D缺乏狀態(tài)；25(OH)D水平與緯度呈顯著負(fù)相關(guān),與年齡及兩SNP位點(diǎn)未見顯著相關(guān)(P>0.05).
　　 結(jié)論:本研究首次在中國人群中發(fā)

5、現(xiàn) FDPS rs2297480與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女股骨頸BMD、阿侖膦酸鈉治療后ALP變化率顯著相關(guān),與25(OH)D、治療后CTX及BMD變化率無明顯相關(guān)；LRP5 rs3736228位點(diǎn)與治療后L2-4 BMD變化率顯著相關(guān),與25(OH)D及治療后CTX變化率相關(guān)性不明顯。
　　 第二部分低磷酸酶血癥家系基因突變分析
　　 背景:低磷酸酶血癥(Hypophosphatasia,HPP)是一種以骨及牙齒礦化障礙、血

6、及骨TNSALP減低為特征的遺傳性疾病,國內(nèi)鮮有對(duì)該病基因突變及其遺傳學(xué)機(jī)制的研究報(bào)道。
　　 目的:對(duì)收治的兩個(gè)HPP家系進(jìn)行臨床資料分析及ALPL基因突變檢測,以發(fā)現(xiàn)中國HPP患者的基因突變,探討HPP致病機(jī)制。
　　 方法:針對(duì)2例HPP患者的典型臨床特點(diǎn),進(jìn)行臨床資料分析、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查。同時(shí)提取患者及其親屬外周血基因組DNA,針對(duì)ALPL基因12個(gè)外顯子及附近內(nèi)含子區(qū)合成引物,經(jīng)PCR擴(kuò)增后,直接測序檢測突

7、變。
　　 結(jié)果:兩例患者血堿性磷酸酶水平顯著降低,明顯的骨骼異常。患者1存在ALPLc.18delA及c.G407C兩種突變。前者所致移碼突變使得翻譯提前終止,形成截短蛋白,后者導(dǎo)致編碼氨基酸由精氨酸變?yōu)楦彼?R136P)；患者2攜帶ALPL c.412 ins C和c.A1040C(p.Q347P)兩種突變；兩例患者的親屬分別為攜帶一種突變的雜合子。以上突變?cè)谡Ｈ说腁LPL檢測中均未發(fā)現(xiàn),以往研究中也未有報(bào)道。