阿苯達唑固體分散體的制備及其在犬體內藥代動力學研究.pdf

1、阿苯達唑(albendazole，ABZ)，屬于苯并咪唑類驅蟲藥，具備低溶解性和高滲透性的特征，是Ⅱ類生物藥劑學分類系統(tǒng)的藥物，具有在體內吸收不完全，生物利用度低的特點。為了提高阿苯達唑的生物利用度，本文擬采用固體分散體技術，制備阿苯達唑固體分散體，以期通過改變阿苯達唑的晶體結構提高藥物的溶出度。并確定阿苯達唑固體分散體在犬體內的生物利用度。
　　本研究在建立了紫外分光光度法測定ABZ含量的基礎上，以聚乙二醇4000、6000、泊

2、洛沙姆188為單一載體，用不同的方法制備阿苯達唑固體分散體，通過體外溶出度試驗，篩選出最佳的單一載體以及最佳的制備方法。將篩選出PEG6000和P188進行聯(lián)合，利用熔融法按照比例1∶1、1∶2、1∶4、1∶8、2∶1、4∶1、8∶1制備阿苯達唑固體分散體，以期篩選最佳的載體組合。其中阿苯達唑與載體的比例為1∶5，通過體外溶出度試驗篩選出聯(lián)合載體的最佳比例，然后按照阿苯達唑與載體的比例為1∶1、1∶3、1∶4、1∶5、1∶7制備固體分散

3、體，通過體外溶出度試驗，確定最佳用量，最后用相溶解度試驗和溶出度試驗確定阿苯達唑固體分散體的最佳制備工藝。將制備好的固體分散體進行物相鑒定。
　　結果顯示:PEG6000和P188利用熔融法制備阿苯達唑固體分散體時累積溶出度最高，當PEG6000和P188的比例為1∶2時，累積溶出度可以達到89.23％，阿苯達唑與聯(lián)合載體的比例為1∶3時，阿苯達唑固體分散體的累積溶出度最高，可以高達94.17％，顯著高于物理混合物和原料藥。相溶解

4、度試驗表明，當PEG6000和P188聯(lián)合時，對阿苯達唑的增溶效果顯著高于單一載體;X-射線表明阿苯達唑固體分散體主要以無定型態(tài)存在，紅外光譜顯示藥物與載體之間未發(fā)生化學反應，電鏡掃描進一步驗證阿苯達唑固體分散體由原來的晶體狀態(tài)變?yōu)榉蔷B(tài)狀態(tài)。
　　以阿苯達唑市售片劑為參比制劑，考察自制阿苯達唑固體分散體與市售片劑的相對生物利用度。建立了高效液相色譜與質譜聯(lián)用的方法測定犬血漿中ABZ及其代謝產物的濃度。利用液-液提取的方法處理血漿

5、樣品，二氯甲烷進行提取，以非那西汀作為內標物。采用CAPCELL PAK C18的色譜柱，以乙腈-水（0.1％甲酸）作為流動相進行梯度洗脫。選用多反應監(jiān)測模式，正離子掃描，進行母離子和子離子的掃描，。通過方法學驗證該方法簡單可行，阿苯達唑的檢測限為0.5 ng/mL，定量限為1 ng/mL;血漿中阿苯達唑亞砜的檢測限為1ng/mL，定量限為2.5 ng/mL;血漿中阿苯達唑砜的檢測限為1 ng/mL，定量限為2.5 ng/mL。

6、　　在藥代動力學試驗中，固體分散體中ABZ、ABZSO、ABZSO2在犬血漿中的AUC(0-∞)分別為:(424.48±35.17)、(6699.03±889.18)、(3469.42±649.39)μg/L*h，市售片劑中ABZ、ABZSO、ABZSO2在犬血漿中的AUC(0-∞)分別為:(188.66±33.43)、(3536.07±630.62)、(1049.55±172.15)μg/L*h，則固體分散體相對于市售片劑的生物利用度