當歸多糖鐵原料藥在動物體內的藥物動力學研究及其固體分散體腸溶膠囊的研制.pdf

1、本論文對當歸多糖鐵（APIC）原料藥在動物體內的藥物動力學過程進行了研究，并結合APIC的體外溶出、體內吸收特性，擬定了合適的制劑方案，制備出APIC固體分散體腸溶膠囊。實驗內容主要包括APIC原料藥在大鼠、犬體內的藥物動力學研究；APIC中配體當歸多糖的體內吸收研究；APIC固體分散體腸溶膠囊的制備等三部分。 一、APIC原料藥在大鼠、犬體內的藥物動力學研究。 分別以全血鐵及血清鐵為檢測指標，選用大鼠、畢格犬為實驗動物

2、。以期了解APIC在嚙齒類與非嚙齒類動物體內的藥代動力學特征。將大鼠、犬分別隨機分組后給予APIC高、中、低劑量，給藥前及給藥后不同時間采集血樣，采用原子吸收分光光度法測定鐵元素濃度，血藥濃度-時間數據用DAS2.0軟件進行分析。并測定了APIC在大鼠體內的組織分布。 結果顯示APIC在大鼠體內的藥動學過程符合一室模型，AUC0-24和Cmax與劑量不平行，Tmax與劑量無關。大鼠口服APIC后鐵快速分布在各組織,其中肝、脾、肺

3、分布最多。APIC在Beagle犬的體內藥動學過程符合二室模型，中、低劑量的AUC（11.646±1.479、11.095±1.543）mg·h·L-1 顯著高于高劑量組（2.484±1.157）mg·h·L-1和對照組（4.524±0.641）。APIC口服后在大鼠、Beagle犬體內的藥動學行為有顯著差異；中、低劑量組比高劑量組、對照組的AUC更具有優(yōu)勢。 二、APIC中配體當歸多糖在動物體內的吸收過程研究。 對AP

4、IC中配體當歸多糖在大鼠、犬、小鼠體內的吸收進行了研究。分別采用葡萄糖氧化酶法、藥理效應法考察APIC中配體當歸多糖在大鼠、犬、小鼠體內的吸收機制。大鼠、犬口服APIC后，采用葡萄糖氧化酶法測得血糖值與陰性對照組無顯著性差異，表明該法并不適用于多糖在體內的吸收、代謝過程研究。采用藥理效應法中的Smolen法，以血紅蛋白為藥理效應指標，對APIC及當歸多糖在血虛小鼠體內的藥物動力學進行了研究。測得APIC（糖含量為15.0％）和當歸多糖的

5、最小有效劑量分別為52.12、7.38 mg·kg-1，APIC的最小有效劑量折合糖約為7.82mg·kg-1，與當歸多糖的最小起效劑量基本一致，表明APIC中的配體當歸多糖是升高血虛小鼠血紅蛋白的最主要物質基礎；APIC的效應峰值（299.78 mg·kg-1）、AUC(0-∞)(3764.135 mg·L-1h-1)顯著高于當歸多糖(211.58 mg·kg-1，1746.958 mg·L-1h-1），表明APIC發(fā)揮了當歸多糖和鐵

6、元素兩種補血機制，對血虛小鼠血紅蛋白的提升作用強于單純的當歸多糖的作用；APIC與當歸多糖的體內平均滯留時間MRT(0-∞)分別為20.895h、13.726h。結論表明藥理效應法較葡萄糖氧化酶法能更為合理的闡明APIC中配體多糖的體內吸收程度。 三、當歸多糖鐵固體分散體腸溶膠囊的制備。 采用現代制劑技術，制備了APIC固體分散體腸溶膠囊。以加快藥物在主要吸收部位十二指腸的溶出速度，提高生物利用度。制備方法為：以Eudr

7、agit L100為腸溶性載體材料，以HPMC為釋放調節(jié)劑，用冷凍干燥法制備當歸多糖鐵固體分散體，并用Vcaps植物膠囊殼包裝。采用差示熱分析法、紅外光譜法對APIC固體分散體進行了物相鑒定，并以力蜚能為參比制劑分別測定了其在人工胃液及人工腸液中的溶出度。實驗結果顯示：APIC固體分散體與APIC原料藥和輔料的簡單物理混合物的差示熱分析及紅外圖譜有顯著差異，提示APIC在腸溶輔料中得到了高度分散。體外溶出實驗表明APIC腸溶固體分散體在