APIC在大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑及其腸溶固體分散體的研究.pdf

1、本論文采用藥物動力學(xué)方法對當(dāng)歸多糖鐵復(fù)合物（APIC）原料藥存在的兩種不同吸收途徑進(jìn)行了相關(guān)研究，并以此為基礎(chǔ)將APIC制成腸溶性固體分散體并對其體內(nèi)外性能進(jìn)行考察，最后對同類進(jìn)口藥物力蜚能的膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，以期為APIC腸溶劑型的設(shè)計提供理論與實驗基礎(chǔ)。實驗內(nèi)容主要包括APIC在大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑研究；APIC腸溶性固體分散體研究；力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)研究等三部分內(nèi)容。
　　 第一部分 APIC在

2、大鼠體內(nèi)兩種不同吸收途徑研究
　　 APIC體外性能考察表明其在人工胃液環(huán)境中會釋放出鐵離子，而在蒸餾水和人工腸液環(huán)境中沒有鐵離子溶出，仍以多糖鐵分子形式存在，因此選擇通過APIC兩種不同方式給藥來探討其在大鼠體內(nèi)以游離鐵離子形式吸收和直接以多糖鐵復(fù)合物分子形式吸收這兩種不同吸收途徑。分別對正常大鼠進(jìn)行APIC高、中、低劑量的不加抗壞血酸灌胃給藥，加抗壞血酸灌胃給藥和十二指腸給藥實驗，以對應(yīng)考察APIC不加抗壞血酸灌胃時既有以鐵

3、離子形式又有以分子形式吸收，APIC加抗壞血酸灌胃時完全以鐵離子形式吸收以及直接十二指腸給藥時APIC只以分子形式吸收的藥動學(xué)過程。以原子吸收分光光度法測定各時間點血清鐵濃度，用DAS2.0軟件求算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示APIC在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程均符合二室模型，且在本實驗所采用劑量范圍內(nèi)AUC隨著劑量的增加也相應(yīng)增大。同等劑量灌胃給藥，不加抗壞血酸組AUC比加抗壞血酸組AUC稍大。且證實APIC能以多糖鐵復(fù)合物分子形式被十二指腸吸收。

4、從而得出，APIC既能以游離鐵離子形式又能以多糖鐵復(fù)合物分子形式被十二指腸吸收。
　　 第二部分 APIC腸溶性固體分散體研究
　　 前期研究表明APIC在體外人工腸液環(huán)境下能以多糖鐵分子形式存在，且能以多糖鐵分子形式被十二指腸吸收發(fā)揮補血補鐵作用，這種形式的鐵吸收可以避免游離鐵離子對胃腸道刺激所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此本文將APIC制備成腸溶固體分散體，并對其體內(nèi)外性能和腸溶性制劑中APIC絕大部分以多糖鐵分子形式吸收的可

5、行性進(jìn)行考察。Eudragit L100作為腸溶性載體，以冷凍干燥法制備APIC腸溶固體分散體，采用紅外光譜法對APIC固體分散體進(jìn)行質(zhì)量評價。考察其在人工胃液及人工腸液中的溶出特性并以力蜚能為參比制劑進(jìn)行大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)比較研究。實驗結(jié)果顯示：紅外圖譜顯示APIC腸溶固體分散體與APIC原料藥和輔料的簡單物理混合物的吸收峰有顯著差異，固體分散體中APIC與輔料分子間發(fā)生了鍵合形成了分子間氫鍵，說明APIC在腸溶輔料中呈高度分散狀態(tài)。體

6、外溶出實驗表明APIC腸溶固體分散體在人工胃液中3h的溶出度僅為27％，在人工腸液中3h內(nèi)有達(dá)94％以上的藥物溶出，達(dá)到了在胃內(nèi)緩釋緩慢而在吸收部位十二指腸迅速釋放的效果。藥動實驗結(jié)果顯示APIC腸溶固體分散體與力蜚能給藥后大鼠體內(nèi)血鐵濃度均有顯著升高，且兩種藥物在本實驗所選劑量范圍內(nèi)AUC都隨給藥劑量增大而增加。同等劑量固體分散體組AUC比力蜚能組AUC偏小，說明與劑型已經(jīng)成熟的上市藥物力蜚能相比，本實驗室制備的腸溶固體分散體還有改良

7、的空間。實驗結(jié)果同時也證實了APIC腸溶固體分散體能使APIC絕大部分以分子形式在十二指腸被吸收并發(fā)揮補血補鐵作用，將APIC制成腸溶性固體分散體是可行的。
　　 第三部分 力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒的劑型結(jié)構(gòu)研究
　　 進(jìn)口制劑力蜚能是一種以多糖鐵復(fù)合物為主藥的腸溶性顆粒補鐵劑。它在胃腸道不產(chǎn)生游離鐵離子，而是以多糖鐵分子形式在十二指腸被吸收。本實驗通過對力蜚能膠囊內(nèi)容顆粒劑型結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，以期為APIC腸溶劑型的設(shè)計提供理論

8、與實驗基礎(chǔ)。采用體外溶出實驗及在不同溶媒下的形態(tài)考察等來研究力蜚能顆粒的總體性質(zhì)。將力蜚能顆粒的棕色外殼和中心白色物質(zhì)進(jìn)行分離并分別對其性質(zhì)進(jìn)行考察。實驗結(jié)果表明力蜚能顆粒是一種在胃內(nèi)緩釋，腸內(nèi)速釋的控釋劑型。鐵含量測定及紅外圖譜分析結(jié)果顯示力蜚能顆粒的棕黑色外殼部分為多糖鐵復(fù)合物。由AFM圖譜推測力蜚能黑色外殼是由許多腸溶性圓形小顆粒粘連而成。而力蜚能中心白色物質(zhì)不含鐵，糖含量達(dá)79.14％，推測為某種生物多糖與一些輔料的混合物，起到