噠嗪雙取代衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗阿爾茨海默病藥效學(xué)初步研究.pdf

1、老年癡呆是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，是一種持續(xù)性的高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)障礙。流行病學(xué)研究表明：老年癡呆的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅老年人的健康。阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是引起老年期癡呆的最常見原因。臨床表現(xiàn)為不可逆的進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知、語(yǔ)言功能障礙。主要的病理非特異性病變?yōu)槔夏臧撸⊿enileplaque，SP）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillar

2、ytangle，NFT）等。AD是繼心血管疾病、癌癥和中風(fēng)之后威脅老年人健康的又一大殺手，給患者帶來了極大的痛苦，同時(shí)也給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。隨著年齡的增長(zhǎng)和人口的老齡化，AD的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，但沒有理想的治療藥物。因此，探討尋找能夠有效預(yù)防、治療AD的藥物已成為醫(yī)藥學(xué)界的研究熱點(diǎn)。
　　關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)理有多種假說，現(xiàn)在普遍認(rèn)為“Aβ級(jí)聯(lián)假說”，是導(dǎo)致AD所有因素的共同途徑。近年來，研究發(fā)現(xiàn)噠嗪的雙取代衍生物可

3、有效阻止Aβ1-42微纖維形成并且可以在體外拆分已經(jīng)形成的Aβ1-42微纖維從而保護(hù)神經(jīng)元，有效降低Aβ1-42引起的細(xì)胞毒性，具有潛在的成為有效治療AD藥物的可能性。因此，本文依據(jù)“Aβ級(jí)聯(lián)假說”并參考已有的研究結(jié)果，設(shè)計(jì)、合成新的噠嗪雙取代衍生物并進(jìn)行藥效學(xué)研究。蛇床子素（Osthole）是從蛇床子中分離得到的一種結(jié)構(gòu)新穎的香豆素類化合物，具有一定的改善腦功能、增強(qiáng)記憶和抗AD活性。但是活性較低、靶向給藥功能差。因此，本文將蛇床子素

4、的7位甲氧基先改造成羥基，進(jìn)而制成噠嗪雙取代衍生物。使得該分子既具備噠嗪雙取代物抗AD的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，又增加了蛇床子素的脂溶性，提高了它的血腦屏障通過能力。
　　本文主要完成了以下研究工作：
　　一、噠嗪雙取代衍生物的合成
　　1、以噠嗪為橋連基，設(shè)計(jì)并合成了5個(gè)新的噠嗪雙取代衍生物分子DEOP（1-5），以期獲得抗AD有效分子。
　　2、篩選并建立了簡(jiǎn)便的目標(biāo)產(chǎn)物DEOP（1-5）的合成方法，并對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)

5、表征。
　　3、設(shè)計(jì)了一種蛇床子素的噠嗪雙取代衍生物DEOP-6。首先將蛇床子素改造成7-羥基蛇床子素的方法，實(shí)驗(yàn)過程中選擇了五種去甲基方法，并進(jìn)行了比較；采取微波合成法與常規(guī)溶劑法對(duì)于噠嗪的蛇床子素雙取代衍生物的合成進(jìn)行了研究。
　　二、蛇床子素的微波提取工藝
　　1、首次將微波提取法用于蛇床子素的提取，通過正交實(shí)驗(yàn)確立了蛇床子素的最佳微波提取工藝，篩選出的最佳提取條件是：提取時(shí)間15min，微波功率600W，80％

6、乙醇8倍量。
　　2、蛇床子素的微波提取法與傳統(tǒng)的熱醇回流工藝進(jìn)行比較。
　　三、初步藥效學(xué)研究
　　對(duì)DEOP-2進(jìn)行了藥效學(xué)初步研究，應(yīng)用硫磺素-T（Th-T）熒光標(biāo)記纖維狀A(yù)β，免疫熒光法觀察DEOP-2對(duì)Aβ1-42聚集影響；用Aβ1-42和DEOP-2對(duì)PC12細(xì)胞進(jìn)行處理，MTT法檢測(cè)干預(yù)后不同時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：DEOP-2可拮抗Aβ1-42的聚集以及抑制其誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡（P＜0.05