雙酚A早期暴露對雄性大鼠海馬區(qū)雌激素受體信號的影響.pdf

1、雙酚A(Bisphenol A, BPA)是一種廣泛存在于日常塑料和環(huán)氧樹脂制品中的環(huán)境雌激素。越來越多的證據(jù)顯示,在胎兒期或新生兒期持續(xù)暴露在BPA中會(huì)影響大腦的發(fā)育和分化,并導(dǎo)致成年后大腦功能和行為的異常。目前認(rèn)為,BPA的上述生物學(xué)效應(yīng)主要是通過與腦內(nèi)雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體(estrogen receptor, ER),影響ER在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)并干擾正常的ER信號而完成。由于ER信號不僅依賴于受體本身的表達(dá)水平,同時(shí)取決于受

2、體的磷酸化以及核轉(zhuǎn)位等生理過程,而當(dāng)前對BPA是否影響大腦發(fā)育過程ER的磷酸化及其核轉(zhuǎn)位等尚不得而知。在本研究中,我們以SD大鼠為研究對象,觀察出生后低劑量BPA暴露對大腦海馬區(qū)ER mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的影響,并側(cè)重探討其對ER磷酸化和核轉(zhuǎn)位過程的可能作用。我們發(fā)現(xiàn),在出生后第7天到第21天,海馬區(qū)ERαmRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)出現(xiàn)了顯著的下降,生后持續(xù)性BPA暴露引起海馬ERα表達(dá)出現(xiàn)發(fā)育依賴的雙向變化:即在生后第7和第21天,B

3、PA顯著降低了ERαmRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平;而在第11天,BPA則顯著提升兩者的表達(dá)水平。BPA對ERα表達(dá)水平的影響可被低劑量的ER受體阻斷劑ICI182780所逆轉(zhuǎn),由于ICI本身并不影響發(fā)育過程中ERα在海馬中的表達(dá)變化,這就提示ER在介導(dǎo)BPA調(diào)控ERα表達(dá)過程中有重要的作用。與此不同的是,在出生后第7和第11天,BPA顯著降低了ERα在細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá)水平,但對第21天ER的表達(dá)無顯著影響。進(jìn)一步分析表明:BPA暴露顯著降低

4、了出生后第7和第11天ERα在核內(nèi)外的分布比率,提示BPA同時(shí)損害了ERα的核轉(zhuǎn)位過程。與ERα在發(fā)育期海馬表達(dá)顯著下降不同的是,磷酸化ERα在出生后第7到第21天內(nèi)只出現(xiàn)了輕度的下降,BPA暴露則可顯著降低磷酸化ERα第7和第11天的表達(dá)水平,但對其在出生后第21天的表達(dá)無顯著影響。上述作用同樣可被ICI所阻斷。進(jìn)一步探查發(fā)現(xiàn),早期 BPA暴露導(dǎo)致大鼠在成年后出現(xiàn)與海馬相關(guān)的行為功能損害,ICI預(yù)處理則可回救BPA引起的行為異常?？傊?/p>