雙酚A、雌激素受體基因多態(tài)性對(duì)女性職業(yè)暴露人群生殖功能影響研究.pdf

1、研究背景:雙酚A(Bisphenol A，BPA)是合成樹脂的主要單體材料，被廣泛應(yīng)用于人類日常生活用品如嬰兒奶瓶、塑料杯等的制造。大量研究表明：雙酚A具有強(qiáng)抗雄激素作用及弱雌激素樣作用，被高度懷疑是人類內(nèi)分泌干擾物。但目前幾乎沒有研究證據(jù)支持雙酚A暴露影響人類生殖功能。 近年來，關(guān)于雙酚A對(duì)生殖功能影響的研究已經(jīng)從傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)和性激素水平的生殖結(jié)局指標(biāo)向與生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)的調(diào)控基因和大分子蛋白指標(biāo)轉(zhuǎn)變，其中基因多態(tài)性是目前國(guó)內(nèi)外研究

2、的熱點(diǎn)。基因組中某些位點(diǎn)多態(tài)會(huì)導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)某些疾病易感性的不同。因此研究雙酚A暴露的影響時(shí)，僅考慮雙酚A的毒性還很難客觀的評(píng)估其對(duì)人體的損害效應(yīng)。目前雌激素相關(guān)基因位點(diǎn)多態(tài)與雙酚A的聯(lián)合作用關(guān)系還沒有文獻(xiàn)報(bào)道，因此我們假設(shè)雌激素受體基因多態(tài)性可能在雙酚A對(duì)生殖功能的影響中發(fā)揮作用。 目的:研究雙酚A暴露與雌激素受體基因多態(tài)對(duì)女性生殖功能的聯(lián)合作用。 方法:采用流行病學(xué)回顧性隊(duì)列研究的方法，于2006年10月至2008年

3、4月在浙江省寧波市、湖南省岳陽(yáng)市、江蘇省無(wú)錫市、宜興市四個(gè)研究中心進(jìn)行，匹配條件是年齡、工齡，共獲得樣本432例(雙酚A暴露女工125例，對(duì)照307例)。 采用結(jié)構(gòu)式調(diào)查問卷調(diào)查女工月經(jīng)史、生育史、性生活史、工作暴露史等資料，同時(shí)對(duì)女工子代進(jìn)行體格檢查及發(fā)育狀況調(diào)查。對(duì)女工收集5ml靜脈血，PCR-RFLP及熒光定量PCR-分子信標(biāo)技術(shù)檢測(cè)ER PvuII、 ER XbaI、ER Codon594及ER Codon325的基因分

4、型。 采用的主要統(tǒng)計(jì)方法為t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)、協(xié)方差分析、Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)及Rothman危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用相加效應(yīng)模型等。統(tǒng)計(jì)軟件為SAS8.1。 結(jié)果:(1)最近6個(gè)月月經(jīng)周期最長(zhǎng)天數(shù)雙酚A暴露組(30.47±5.40)小于對(duì)照組(31.89±6.54)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.12，P=0.0353)。未發(fā)現(xiàn)月經(jīng)周期是否規(guī)則、月經(jīng)周期平均天數(shù)、最長(zhǎng)月經(jīng)周

5、期天數(shù)、平均行經(jīng)天數(shù)四個(gè)指標(biāo)及性生活中的滿意度、性享受程度、性興奮程度、性高潮程度、性功能綜合指標(biāo)以及性幻想頻率(次/月)在暴露組與對(duì)照組間的差異。 (2)男性子代在開始長(zhǎng)陰毛、腋毛及發(fā)育至Tanner1期、 Tanner2期、Tanner3期、Tanner4期的年齡暴露組均晚于對(duì)照組。而女性子代乳房發(fā)育及發(fā)育至Tanner5期的年齡暴露組早于對(duì)照組。 (3)四個(gè)位點(diǎn)各基因型在中國(guó)女性人群中的分布頻率為：ER PvuII

6、位點(diǎn)：pp型：38.93％，Pp型：44.76％，PP型：16.32％；.ER Xbal位點(diǎn)：XX型：45.45％，Xx型：41.49％，XX型：13.05％；ER Codon594位點(diǎn)：GG型：60.84％，GA型：32.87％，AA型：6.29％：ER Codon325位點(diǎn)CC型：24.82％，CG型：55.19％，GG型：21.99％。均符合H-W平衡。ER PvuII、ER XbaI及ER Codon325多態(tài)性分布存在種族性差

7、異，未發(fā)現(xiàn)ER Codon594在不同種族人群間的差異。 (4)雙酚A暴露組與對(duì)照組ER PvuII、ER XbaI、ER Codon594、ER Codon325四個(gè)位點(diǎn)各基因型在月經(jīng)周期、性功能各指標(biāo)不同組別間的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (5)基因與雙酚A暴露對(duì)月經(jīng)周期影響的聯(lián)合作用分析顯示：在模型1中，Cochran-Armitage檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ERPvuII，ER XbaI位點(diǎn)多態(tài)與雙酚A暴露對(duì)月經(jīng)周期最長(zhǎng)天數(shù)變短有聯(lián)

8、合作用的趨勢(shì)(P分別為0.0416、0.0155)，暴露于雙酚A又?jǐn)y帶突變基因的RR分別為1.93(95％CI：1.01-3.67)、1.91(95％CI：0.97-3.75)。但Rothman方法未發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)與雙酚A暴露有相加效應(yīng)。 在模型2中，Cochran-Armitage檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：ER XbaI位點(diǎn)多態(tài)與雙酚A暴露對(duì)月經(jīng)周期最長(zhǎng)天數(shù)變短的危險(xiǎn)有聯(lián)合作用的趨勢(shì)(P=0.0049)，既暴露于雙酚A又?jǐn)y帶突變純合子人群月經(jīng)周

9、期最長(zhǎng)天數(shù)變短的RR為2.12(1.35-3.31)。Rothman方法未發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)與雙酚A暴露的聯(lián)合作用。 (6)基因與雙酚A暴露對(duì)性功能的聯(lián)合危險(xiǎn)度分析顯示：在模型1中，Rothman方法計(jì)算發(fā)現(xiàn)：ER PvuII的Pp或pp基因型與雙酚A暴露對(duì)性功能減弱有負(fù)相加模型效應(yīng)(S=-0.05,P=0.048)，與參照組相比RR值為1.05(95％CI：0.44-2.55)。ER Codon325的CC或GG基因型與雙酚A暴露對(duì)

10、性生活滿意度減弱有負(fù)相加模型效應(yīng)(S=0.21，P=0.01)，與參照組相比RR值為1.60(95％CI：0.61-4.23)。但Cochran-Armitage檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)與雙酚A暴露有聯(lián)合作用的趨勢(shì)。 在模型2中，Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ER PvuII位點(diǎn)多態(tài)與雙酚A暴露對(duì)性生活中享受程度減弱有聯(lián)合作用的趨勢(shì)(P=-0.0132)，暴露于雙酚A又?jǐn)y帶pp基因型的RR為4.42(1.25-15.68