內(nèi)、外源性雌激素因素和雌激素相關(guān)基因多態(tài)性與非吸煙女性肺癌關(guān)系的研究.pdf

1、目的：
　　肺癌現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是嚴(yán)重危害人們身體健康的主要疾病之一。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在全球的新發(fā)癌癥病例中，肺癌分別位列男性癌癥發(fā)病的第一位和女性癌癥發(fā)病的第四位;在死亡癌癥病例中，肺癌分別位于男性癌癥死亡的第一位和女性癌癥死亡的第二位。從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，西方發(fā)達(dá)國(guó)家男性肺癌的發(fā)病率和死亡率正緩慢下降，而女性肺癌的發(fā)病率和死亡率仍在持續(xù)上升，女性肺癌的危害日益引起關(guān)注。
　　吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致肺癌的最

2、主要危險(xiǎn)因素，吸煙會(huì)增高肺癌發(fā)生或死亡的危險(xiǎn)性。但是在吸煙暴露相同情況下，女性的肺癌相對(duì)危險(xiǎn)度要高于男性。此外，全球數(shù)據(jù)表明，有15％的男性肺癌患者和53％的女性肺癌患者并不是由于吸煙引起的。對(duì)于非吸煙肺癌的大量流行病學(xué)研究顯示，非吸煙肺癌患者存在明顯的性別和地區(qū)分布差異。研究發(fā)現(xiàn)，女性肺癌患者多以非吸煙者為主，在非吸煙人群中女性比男性更容易發(fā)生肺癌。小細(xì)胞肺癌、鱗癌和吸煙的關(guān)系比腺癌要來(lái)的更強(qiáng)，在非吸煙女性肺癌患者中以肺腺癌為主要病理

3、類(lèi)型。有研究者認(rèn)為，肺癌的性別和病理類(lèi)型差異除了受到吸煙和環(huán)境暴露因素等影響以外，男、女性生物學(xué)特性和性激素等區(qū)別同樣扮演重要的角色。
　　本研究第一部分?jǐn)M從大樣本的病例對(duì)照研究出發(fā)，對(duì)月經(jīng)史、生育史和婦科手術(shù)史與中國(guó)東北地區(qū)非吸煙女性肺癌的關(guān)系進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)月經(jīng)、生育等內(nèi)源性雌激素因素在非吸煙女性肺癌發(fā)生過(guò)程中的作用強(qiáng)度。本研究第二部分檢索研究口服避孕藥與女性肺癌關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合本研究病例對(duì)照研究的結(jié)果進(jìn)行meta分析，從循

4、證醫(yī)學(xué)角度綜合評(píng)價(jià)口服避孕藥（外源性雌激素主要來(lái)源之一）和女性肺癌的關(guān)系。本研究第三部分對(duì)雌激素合成、代謝酶和雌激素受體相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)行研究，探討其是否影響中國(guó)非吸煙女性肺癌的遺傳易感性。
　　方法：
　　本研究第一部分采用病例對(duì)照研究方法，所有研究對(duì)象為在沈陽(yáng)市居住5年以上且相互間無(wú)血緣關(guān)系的沈陽(yáng)市漢族非吸煙女性人群。包括原發(fā)性肺癌1174例，健康對(duì)照1196例。病例為2001年6月至2010年12月在在沈陽(yáng)市區(qū)內(nèi)18個(gè)

5、市級(jí)以上醫(yī)院收集新診斷的合格的女性非吸煙原發(fā)性肺癌患者，所有患者都經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)確診。對(duì)照選取同期在體檢中心體檢的非吸煙健康女性，按年齡（±5歲）與病例頻數(shù)匹配。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。使用統(tǒng)一編制的女性健康調(diào)查表，由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)病例及對(duì)照進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括:一般狀況、月經(jīng)及生育史、婦科手術(shù)史、喝茶情況、飲酒情況、體育鍛煉、精神創(chuàng)傷史、腫瘤家族史、烹飪油煙暴露史、煤煙暴露史和被動(dòng)吸煙史等。采

6、用非條件Logistic回歸模型對(duì)月經(jīng)史、生育史和婦科手術(shù)史的有關(guān)變量進(jìn)行單因素分析，計(jì)算各因素的比值比(Odds ratio，OR)及其95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)，估計(jì)各種危險(xiǎn)因素與非吸煙女性肺癌的聯(lián)系強(qiáng)度。同時(shí)進(jìn)行多因素分析，計(jì)算校正混雜因素后的OR及其95％CI。
　　本研究第二部分在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)

7、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和清華同方中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)中查詢(xún)研究口服避孕藥和女性肺癌關(guān)系的文獻(xiàn)，時(shí)間范圍從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2013年8月。納入文獻(xiàn)包括英文文獻(xiàn)和中文文獻(xiàn)。按照標(biāo)準(zhǔn)流程使用數(shù)據(jù)收集表格進(jìn)行資料提取。提取數(shù)據(jù)的主要內(nèi)容包括作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)討類(lèi)型、樣本量、病例人數(shù)、研究對(duì)象的年齡范圍、調(diào)整后的OR值、RR值或HR值及其對(duì)應(yīng)的95％CI、調(diào)整的變量。使用Stata12.0軟件對(duì)調(diào)整混雜因素后的OR值、RR值或

8、HR值及其95％CI計(jì)算總體OR值與95％CI，使用Z檢驗(yàn)對(duì)總體OR值進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。按照研究質(zhì)量、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、地區(qū)、肺癌組織學(xué)分型、吸煙狀態(tài)和病例數(shù)量進(jìn)行亞組分析來(lái)進(jìn)一步探討口服避孕藥和女性肺癌之間的聯(lián)系。采用敏感性分析對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)。通過(guò)Begg's漏斗圖與Egger's檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。
　　本研究第三部分采用病例對(duì)照研究方法，所有對(duì)象均為無(wú)血緣關(guān)系的沈陽(yáng)市漢族非吸煙女性。516例

9、肺痛病例為2008年1月至2012年12月在遼寧省腫瘤醫(yī)院或202醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的非吸煙女性肺癌患者，所有患者都經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)確診。按年齡（±5歲）進(jìn)行頻數(shù)匹配，選取同時(shí)期在上述醫(yī)院就診的516例非呼吸系統(tǒng)疾病且非腫瘤患者作為對(duì)照。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)，并收集其血液標(biāo)本。調(diào)查人口學(xué)資料（姓名、年齡、經(jīng)濟(jì)收入和受教育程度），被動(dòng)吸煙、烹飪油煙暴露史、煤煙暴露史等相關(guān)環(huán)境暴露資料及親屬患癌史等信息。使用酚-氯仿法提取基因組DNA。使

10、用Taqman real-time PCR方法分析CYP17A1(rs743572)、CYP19A1(rs10046)、HSD17B1(rs605059)、COMT(rs4680)、ERα(rs9340799)和ERα(rs2234693)六個(gè)位點(diǎn)的基因單核苷酸多態(tài)性。采用非條件Logistic回歸模型分析多態(tài)基因型與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　本研究第一部分探討月經(jīng)、生育史和婦科手術(shù)史與中國(guó)東北地區(qū)非吸煙女性

11、肺癌的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮年齡≥17和≤14者相比是肺癌和肺腺癌的保護(hù)因素，校正后OR和95％CI分別為(OR=0.77，95％CI=0.62-0.97)、(OR=0.73，95％CI=0.57-0.94)。絕經(jīng)年齡在49-50歲、51-52歲和≥53歲與≤48歲相比，都是非吸煙女性肺癌和肺腺癌的危險(xiǎn)因素。對(duì)于肺癌，校正后的OR值及95％CI分別為(OR=1.37,95％CI=1.04-1.81)、(OR=1.50,95％CI=1.1

12、1-2.02)和(OR=1.50,95％CI=1.12-2.01)。對(duì)于肺腺癌，校正后的OR值及95％CI分別為(OR=1.45，95％CI=1.06-1.97)、(OR=1.47,95％CI=1.05-2.05)和(OR=1.48,95％CI=1.07-2.05)。而月經(jīng)周期、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間和是否絕經(jīng)與非吸煙女性肺癌和肺腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、是否絕經(jīng)和絕經(jīng)年齡與非吸煙女性肺鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)。對(duì)于非吸煙

13、女性肺癌和肺腺癌，單純子宮切除者和未動(dòng)過(guò)婦科手術(shù)者相比是一個(gè)危險(xiǎn)因素，校正后OR和95％CI分別為(OR=2.46，95％CI=1.20-5.06)、(OR=2.77，95％CI=1.30-5.91)。而懷孕史、首胎年齡、活產(chǎn)數(shù)、流產(chǎn)史和流產(chǎn)數(shù)與非吸煙女性肺癌和肺腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。懷孕史、首胎年齡、活產(chǎn)數(shù)、流產(chǎn)史、流產(chǎn)數(shù)和婦科手術(shù)與非吸煙女性肺鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)。
　　本研究第二部分從循證醫(yī)學(xué)角度綜合評(píng)價(jià)了口服避孕藥和女性肺癌

14、的關(guān)系。本研究納入14篇研究口服避孕藥和肺癌關(guān)系的文獻(xiàn)，加上本研究病例對(duì)照研究的結(jié)果，共15個(gè)研究用于最后的數(shù)據(jù)分析。合并后結(jié)果顯示，口服避孕藥和女性肺癌之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(OR=0.93，95％CI=0.83-1.04)，合并效應(yīng)Z檢驗(yàn)的P值為0.271。根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、肺癌的組織學(xué)分型、吸煙和病例組樣本量進(jìn)行亞組分析，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按照地區(qū)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲和北美洲是否口服避孕藥和女性肺癌的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在歐洲

15、，服用口服避孕藥對(duì)于女性肺癌是一個(gè)保護(hù)因素(OR=0.74，95％ CI=0.60-0.91)。但是，在我們最后納入的文獻(xiàn)中，只有3個(gè)研究報(bào)道了歐洲女性使用口服避孕藥和肺癌的關(guān)系。這3個(gè)研究中，其中2個(gè)研究的質(zhì)量比較低，2個(gè)研究的病例數(shù)＜500。
　　本研究第三部分對(duì)雌激素合成、代謝酶和雌激素受體相關(guān)基因多態(tài)性進(jìn)行研究。在校正油煙暴露因素后，COMT(rs4680)攜帶GA基因型的個(gè)體與攜帶GG基因型者相比，增加了患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)(校

16、正后OR=1.59，95％CI=1.22-2.07)。攜帶至少一個(gè)A等位基因（即GA或AA基因型）的個(gè)體與攜帶GG基因型者相比，患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（校正后OR=1.56，95％CI=1.22-2.01）。CYP17A1(rs743572)、CYP19A1(rs10046)、HSD17B1(rs605059)、ERα(rs9340799)和ERα(rs2234693)這幾個(gè)位點(diǎn)的單核苷酸基因多態(tài)性與非吸煙女性肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。按照肺癌的組織

17、學(xué)分型分成肺腺癌和肺鱗癌后分析，我們發(fā)現(xiàn)，COMT(rs4680)攜帶GA基因型的個(gè)體與攜帶GG基因型者相比，增加了患肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(校正后OR=1.77，95％CI=1.32-2.37)。將兩個(gè)變異的基因型聯(lián)合分析，攜帶至少一個(gè)A等位基因（即GA或AA基因型）的個(gè)體與攜帶GG基因型者相比，患肺腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(校正后OR=1.71，95％CI=1.29-2.26)。ERα(rs9340799)攜帶GG基因型的個(gè)體與攜帶AA基因型者相比，其患

18、肺腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(校正后OR=1.74，95％CI=1.05-2.89)。攜帶至少一個(gè)G等位基因（即AG或GG基因型）的個(gè)體與攜帶AA基因型者相比，患肺腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(校正后OR=1.33，95％CI=1.01-1.76)。CYP17A1(rs743572)、CYP19A1(rs10046)、HSD17B1(rs605059)和ERα(rs2234693)這幾個(gè)位點(diǎn)與非吸煙女性肺腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。CYP17A1(rs743572)、CY

19、P19A1(rs10046)、HSD17B1(rs605059)、COMT(rs4680)、ERα(rs9340799)和ERα(rs2234693)六個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)與非吸煙女性肺鱗癌的患病風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)關(guān)。進(jìn)一步分析CYP17A1(rs743572)、 CYP19A1(rs10046)、HSD17B1(rs605059)、COMT(rs4680)、ERα(rs9340799)和ERα(rs2234693)六個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)等位基因頻率及其與肺癌發(fā)

20、生的關(guān)系，結(jié)果顯示COMT(rs4680)的A等位基因可能是非吸煙女性肺癌和肺腺癌的危險(xiǎn)性等位基因(OR=1.36，95％CI=1.11-1.66)和(OR=1.43，95％CI=1.15-1.78);ERα(rs9340799)的G等位基因可能是非吸煙女性肺腺癌的危險(xiǎn)性等位基因(OR=1.30,95％CI=1.05-1.62)。
　　結(jié)論：
　　1、初潮年齡≥17和≤14者相比，是非吸煙女性肺癌和肺腺癌的保護(hù)因素。