基于硫縮醛及硫色酮結構的唑類抗真菌化合物的合成研究.pdf

1、氮唑類化合物能競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，阻礙真菌細胞中羊毛甾醇14α位去甲基化反應，使細胞膜麥角固醇不能合成，導致細胞內重要物質丟失而使細胞死亡，如咪康唑、酮康唑、伊曲康唑和氟康唑等具有廣譜、高效的抗真菌活性，在臨床上得到大量應用。近年來，隨著抗生素以及抗真菌類藥物在臨床上應用的增多，使真菌的耐藥性也迅速發(fā)展。真菌耐藥性的產生和快速發(fā)展已成為深部真菌感染治療上一個日益嚴峻的問題，加快開發(fā)新的抗真菌藥物，特別是新型抗深部真

2、菌感染的化合物，以對付日益增多的耐藥真菌，已成為抗真菌藥物研究開發(fā)的熱點。
　　 根據氮唑類抗真菌藥物的作用機制和構效學關系，以其作為先導化合物，結合對目前最新的臨床抗真菌藥物伏立康唑和拉諾康唑構效學關系的分析，利用拼接原理和生物電子等排原理，在氮唑環(huán)的1位N原子上引入具有明顯抗真菌活性的硫色酮和硫縮醛結構，設計合成了含硫色酮和硫縮醛結構的全新唑類抗真菌化合物。
　　 本文先期對國家三類抗真菌新藥伏立康唑和拉諾康唑進行了

3、合成研究。在伏立康唑的合成研究中，以4-氯-5-氟-6-(1-溴乙基)嘧啶以及1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮為原料，在鋅粉和少量鉛粉作用下先進行Reformatsky反應，構建碳骨架，分離差向異構體、然后加氫脫氯、再與R-樟腦磺酸成鹽拆分而得伏立康唑，總收率為：26.17％。產物經旋光測定、EA、IR、1HNMR、13CNMR、DEPT、HMBC、HSQC、COSY譜以及質譜鑒定，確證了合成產物為目

4、標產物。并對合成工藝進行了包括反應溶劑、反應條件、反應過程、反應終點、中間體質量控制等多方因素的考察，確定了合成工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。
　　 在拉諾康唑的合成研究中，采用一步法以咪唑為起始原料，經與氫化鈉成鹽、氰甲基化、與CS2的縮合，最后與2-(1，2-二溴乙基)氯苯環(huán)合，而合成拉諾康唑(3a)及其順勢異構體(3b)，收率分別為42.4％(3a)、13.1％(3b)。合成產物經熔點測定、EA、IR、1HNMR、13CNMR、D

5、EPT、HMBC、HSOC、COSY譜以及質譜等進行了表征，并采用XRD對順-反異構體進行了晶體結構分析，確定了它們的順-反結構。
　　 本文分別以α-氯-2，4-二氟苯乙酮、α-氯-4-氟苯乙酮以及由金剛烷胺經氯乙?；玫穆纫阴＝饎偼榘窞樵?，在相轉移催化劑和縛酸劑作用下，分別和咪唑、1，2，4-1-H-三氮唑以及2-甲基-5-硝基-1H-咪唑進行了氮唑類化合物1位N原子上的烷基化反應，合成了5個1-取代-2-(1H-氮唑-

6、1-基)乙酮類化合物。并采用XRD對其中的1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙酮(4a)以及1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(4b)進行了晶體結構分析，確定了它們的微觀結構。
　　 以1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)乙酮和1-(2，4-二氟苯基)-2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酮為原料，在堿作用下，經與二硫化碳的縮合、關環(huán)

7、、與鹵代烴進行Williamson醚合成等三步反應，而合成了10個含硫色酮結構的1，2，4-三唑類化合物及5個含硫色酮結構的2-甲基-5-硝基-1H-咪唑類化合物。對反應機理進行了探討，提出了堿作用下關環(huán)成硫色酮環(huán)的反應機理。
　　 以1-取代-2-(1H-氮唑-1-基)乙酮為原料，在堿性條件下通過與CS2縮合、Williamson醚合成法而合成了7個含硫縮醛結構的全新氮唑衍生物。并提出了1-取代-2-(1H-氮唑-1-基)乙酮

8、類化合物在堿作用下形成負碳離子；該負碳離子和CS2縮合而引入荒酸負離子；再在堿作用下經重排、與鹵代烴反應而得產物的反應機理。
　　 對合成的15個含硫色酮結構的1，2，4-三唑類及2-甲基-5-硝基-1H-咪唑類化合物，以及7個含硫縮醛結構的全新氮唑化合物進行了體外抗真菌活性測試，測試結果表明：2-正十二烷硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫色酮(5d)；2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-

9、1-基)硫色酮(5f)；2-烯丙硫基-7-氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫色酮(5g)；2-乙氧酰甲硫基-7-氟-3-(1H-2-甲基-5硝基咪唑-1-基)硫色酮(6b)；1-(2，4-二氟苯基)-3，3-二(乙硫基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(7b)；1-(2，4-二氟苯基)-3，3-二(乙氧酰甲硫基)-2-(1H-咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮(7c)；1-(4-氟苯基)-3，3-二(乙氧酰甲硫基)