生物相關(guān)譜在藥物ADME-T性質(zhì)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用.pdf

1、藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征和毒性（ADME/T）是決定候選藥物能否成功上市的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)中對(duì)ADME/T性質(zhì)的重視不夠，導(dǎo)致候選藥物在臨床試驗(yàn)階段失敗率極高。因此，在藥物研發(fā)初期就考慮ADME/T性質(zhì)將會(huì)有助于提高候選藥物的成功率，從而減少藥物開發(fā)的時(shí)間和金錢上的浪費(fèi)。由于ADME/T的高通量實(shí)驗(yàn)測(cè)定難以實(shí)現(xiàn)，使用計(jì)算機(jī)模擬方法預(yù)測(cè)化合物的ADME/T性質(zhì)，便成為一條重要途徑。目前已有多種方法用于計(jì)算機(jī)輔助ADME/T性質(zhì)預(yù)測(cè)，包

2、括定量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR）或定量的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系（QSPR）、反向分子對(duì)接、基于分子片段的機(jī)器學(xué)習(xí)算法等。
　　本論文提出了一種全新的分子描述符——生物相關(guān)譜（biological relevance spectrum, BRS）表征分子結(jié)構(gòu)，BRS反映了一個(gè)化合物在生物相關(guān)空間中的分布，與生物活性、毒性等因素相關(guān)。借助SVM方法分別構(gòu)建了化合物的人體小腸吸收、血腦屏障透過(guò)、亞細(xì)胞單位分布、急性毒性和成藥性預(yù)測(cè)模型，對(duì)生物

3、相關(guān)譜在化合物ADME/T性質(zhì)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)行初步探索。
　　論文主要包括以下幾個(gè)部分：
　　第一部分BRS用于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè)首先，使用SVM判別分析方法構(gòu)建了藥物的人體小腸吸收、血腦屏障透過(guò)的預(yù)測(cè)模型。兩個(gè)模型的總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別達(dá)到97.96％和97.40%，使用獨(dú)立測(cè)試集對(duì)模型的推廣能力進(jìn)行驗(yàn)證，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為93.69%和68.29%。然后，選用Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中定位在細(xì)胞核（Nucleus）和細(xì)胞

4、周質(zhì)（Periplasm）這兩個(gè)亞細(xì)胞單位的上市藥物，構(gòu)建了藥物的亞細(xì)胞分布預(yù)測(cè)模型，模型對(duì)測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)的總體準(zhǔn)確率為81.82%，對(duì)訓(xùn)練集進(jìn)行留一法驗(yàn)證，準(zhǔn)確率為87.50%。
　　第二部分BRS用于化合物的毒性預(yù)測(cè)使用SVM回歸分析方法，依據(jù)ToxicFinder數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物的鼠（mouse）經(jīng)肌肉給藥途徑（intramuscular）和兔（rabbit）經(jīng)靜脈注射途徑（intravenous）這兩個(gè)不同體系的毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

5、，構(gòu)建了化合物急性毒性預(yù)測(cè)模型。兩個(gè)模型對(duì)測(cè)試集進(jìn)行預(yù)測(cè)，決定系數(shù)R2分別為0.7110和0.7701。
　　第三部分BRS用于化合物的成藥性預(yù)測(cè)以Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)中經(jīng)FDA批準(zhǔn)成功上市的藥物為正樣本，分別以非藥物合成化合物和研究失敗的藥物做負(fù)樣本，建立了兩個(gè)化合物成藥性的SVM判別模型，兩個(gè)模型測(cè)試集的總體準(zhǔn)確率分別是81.42和75.57%。利用這兩個(gè)模型分別對(duì)MDDR數(shù)據(jù)庫(kù)中不同藥物開發(fā)階段化合物進(jìn)行預(yù)測(cè)的結(jié)果均顯示，