風(fēng)濕康聯(lián)合甲氨喋呤方案治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(濕熱痹阻證)的臨床研究.pdf

1、一、目的與意義: 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)滑膜炎癥和關(guān)節(jié)外病變（皮下類(lèi)風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、周?chē)窠?jīng)炎、胸膜炎、肺炎及心包炎等）為主要臨床表現(xiàn)的慢性、進(jìn)行性、系統(tǒng)性疾病。本病為常見(jiàn)病和多發(fā)病。根據(jù)多個(gè)國(guó)家流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，成人患病率為0.5-1%；我國(guó)成人RA患病率約為0.36-0.77%。RA屬于難治性疾病，有較高的致殘率，對(duì)其進(jìn)行早期治療，有效的控制病情進(jìn)展，至關(guān)重要

2、。 RA屬于多因子致病，其具體發(fā)病原因至今尚未完全闡明。從總體上講，該病是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，由外界因素促發(fā)的一種疾病。此外，性別、情緒、氣候、環(huán)境等與RA的發(fā)病也密切相關(guān)。 T細(xì)胞譜系的認(rèn)識(shí)，使RA病理機(jī)制的研究有顯著進(jìn)展。目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是RA為抗原呈遞細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞相互作用的結(jié)果。此外T細(xì)胞介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)與滑膜中TCRγδ T細(xì)胞有關(guān)，Th1/Th2動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)也是RA的病理機(jī)制之一，其中恒定性

3、自然殺傷性T細(xì)胞即可以產(chǎn)生保護(hù)性Th2細(xì)胞因子。 近年來(lái)的研究認(rèn)為，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是RA病理破壞過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α）和白介素1（Interleukin-1，IL-1）在RA疾病的研究中備受關(guān)注。它們對(duì)滑膜炎癥的發(fā)生、發(fā)展及滑膜血管翳的形成具有十分重要的作用。此外，尚有部分白介素家族、趨化因子家族、生長(zhǎng)因子家族等直接參與組織損傷。 RA病理機(jī)制的復(fù)雜性致使對(duì)

4、其治療必須多靶點(diǎn)。盡管如此，其臨床效果仍存在著明顯的差異。目前RA治療是以甲氨喋呤（Methotrexate，MTX）為主線，聯(lián)合非甾體抗炎藥（Non-steroids antiinflammatory agents，NSAIDs）、改變病情藥（Disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和糖皮質(zhì)激素組成不同的用藥方案。這些藥物在很大程度上可以改善病情，緩解臨床癥狀，但是長(zhǎng)期服用存在著許多的

5、不良反應(yīng)，例如，NSAIDs的胃腸道反應(yīng)和腎毒性，DMARDs中MTX、環(huán)磷酰胺的胃腸道反應(yīng)和肝毒性，來(lái)氟米特（Leflunomide，LEF）可引起月經(jīng)不調(diào)、繼發(fā)性肺部及皮膚炎癥等，糖皮質(zhì)激素常增加感染、引起消化道潰瘍和骨質(zhì)疏松等。近年來(lái)針對(duì)某些關(guān)鍵性細(xì)胞因子作用的生物制劑如重組人Ⅱ型TNF-α受體-抗體融合蛋白，重組人IL-1受體拮抗劑、抗TNF-α單克隆嵌合抗體等已經(jīng)應(yīng)用于臨床，取得一定的療效，但因其價(jià)格昂貴，并容易形成新的免疫紊

6、亂，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此尚無(wú)法大范圍地推廣。對(duì)RA活動(dòng)期常用的治療方案是MTX加LEF。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合用藥副反應(yīng)常見(jiàn)而且明顯，使患者不易耐受，長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制。 中醫(yī)無(wú)“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”這一病名的記載，但是根據(jù)RA的發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于“痹病”范疇，因其特異的證候特點(diǎn)，又有“頑痹”、“旭痹”、“歷節(jié)風(fēng)”之稱(chēng)。中醫(yī)對(duì)痹病的認(rèn)識(shí)已有兩千多年的歷史，對(duì)它的病因、病機(jī)、辨證論治等方面進(jìn)行了長(zhǎng)期而廣泛深入探討，形成了較完整

7、的理論體系，在臨床治療上有著一定的特色和優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)不少醫(yī)家對(duì)“風(fēng)、寒、濕”致病的病因病機(jī)理論作了較多的補(bǔ)充，如“腎虛”論、“虛、邪、瘀”論、“濕熱”論等。因此在RA的臨床治療上，中醫(yī)藥一直發(fā)揮著重要作用。如何利用傳統(tǒng)中醫(yī)藥多靶點(diǎn)治療疾病的特點(diǎn)，聯(lián)合西藥組成有效的治療方案對(duì)這一難治性疾病進(jìn)行有效的治療，是當(dāng)今中西醫(yī)結(jié)合該領(lǐng)域研究的重要課題之一。 風(fēng)濕康（Feng Shi Kang，F(xiàn)SK）是吳啟富教授治療風(fēng)濕病臨床應(yīng)用二十多年的

8、經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱除濕、活血通絡(luò)、理氣止痛功效。其藥物組成有：黃柏、牛膝、蒼術(shù)、知母、細(xì)辛、秦艽、桂枝、徐長(zhǎng)卿等。既往的實(shí)驗(yàn)研究顯示，F(xiàn)SK對(duì)急、慢性炎癥具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果，并能通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、降低TNF-α、IL-1的生成而抑制AA動(dòng)物炎癥過(guò)程中滑膜增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、軟骨破壞。 本研究擬以FSK加MTX片為聯(lián)合用藥方案，觀察其治療RA的臨床療效，比較、評(píng)價(jià)該方案的臨床應(yīng)用前景。 二、方法與內(nèi)容: 2.1病

9、例選擇 2.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18-65歲；（2）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ARA）RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)；（3）病情進(jìn)展分期為早期或中期，而且病情處于活動(dòng)狀態(tài)；（4）發(fā)病一周內(nèi)未服用抗風(fēng)濕中、西醫(yī)藥物治療，或在短期內(nèi)（3-5天）服用過(guò)抗風(fēng)濕中、西藥物，已停藥7天以上者；（5）符合中醫(yī)辨證為濕熱痹阻證者。診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和中醫(yī)濕熱痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)。 2.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡在

10、18歲以下或65歲以上者；（2）妊娠期或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)者；（3）的嚴(yán)重心、腦血管、肝、腎、肺系統(tǒng)和造血系統(tǒng)疾病、精神病患者；（4）晚期重度RA患者。 2.2病例資料 102例入選患者均為2008年1月-2008年12月南方醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕科門(mén)診患者。按入選先后隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組53例，對(duì)照組49例。兩組病例在性別、病程、病期等臨床資料均無(wú)顯著性差異，具有可比性。 2.3治療方法 治療組服用風(fēng)

11、濕康沖劑（由黃柏、牛膝、秦艽、知母、徐長(zhǎng)卿、白芍、桂枝、豨簽草等組成，為免煎顆粒）和甲氨喋呤（MIX），風(fēng)濕康（FSK）每日一劑，溫開(kāi)水沖服，每日三次，每次150ml； MTX片，每周一次，每次10mg，共服用3個(gè)月。對(duì)照組服用來(lái)氟米特（LEF片）（10mg/片）加甲氨喋呤片，LEF每日一次，每次10mg； MTX用法用量同治療組，共服用3個(gè)月。 2.4指標(biāo)觀察 2.4.1療效性指標(biāo) 2.4.2臨床指標(biāo)：觀察記錄

12、患者壓痛關(guān)節(jié)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（參考28個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)法）、關(guān)節(jié)疼痛度評(píng)分（VAS目測(cè)表），雙手關(guān)節(jié)功能指數(shù)（BASFI）、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間。 2.4.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：檢測(cè)患者類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸抗體（CCP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）。 2.4.4影像學(xué)：雙手X線片。Ⅰ期：關(guān)節(jié)周?chē)琴|(zhì)疏松，有軟組織腫脹，但無(wú)骨質(zhì)破壞；Ⅱ期：關(guān)節(jié)周?chē)琴|(zhì)疏松，關(guān)節(jié)腔輕度狹窄，有個(gè)別軟骨下骨破壞；Ⅲ期：關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞明顯，關(guān)節(jié)變形

13、、脫位或半脫位；Ⅳ期：Ⅲ期加上關(guān)節(jié)纖維性或骨性強(qiáng)直。 2.4.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)ACR20、ACR50、ACR70、（ACR20：患者壓痛關(guān)節(jié)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%改善，關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)功能、血沉、CRP、醫(yī)生和病人對(duì)病情緩解的評(píng)價(jià)等5項(xiàng)中至少三項(xiàng)有20%改善；ACR50、ACR70標(biāo)準(zhǔn)同上，即分別有50%或70%以上改善）。顯效：達(dá)到ACR70（指標(biāo)減少≥70%）；有效：達(dá)到ACRso（20%<指標(biāo)減少<70

14、%）；無(wú)效：未達(dá)到ACR20（指標(biāo)減少<20%）。 2.5安全性指標(biāo) 觀察患者血常規(guī)、肝、腎功能變化及胃腸道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)等。 2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，所有計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用X2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 三、結(jié)果 3.1臨床指標(biāo)變化 3.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 3.3總體療效 治

15、療12周后，兩組均有較好的臨床療效，其中治療組總有效率為81.1%，對(duì)照組總有效率為59.2%，兩組比較有顯著性差異，治療組優(yōu)于對(duì)照組（X2=6.288，P=0.043）。 3.4不良反應(yīng) 治療組發(fā)生厭食、惡心/嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、ALT、AST升高（>60U/L）、白細(xì)胞（WBC）下降（<3.5×109/L）等副反應(yīng)均較對(duì)照組低，差異有顯著性（X2=8.758，P=0.003）兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)中，除對(duì)照組7例

16、出現(xiàn)厭食、8例腹瀉、6例ALT升高、5例惡心/嘔吐明顯，給予對(duì)癥處理（均于一周內(nèi)緩解，未影響臨床觀察研究）外，其余患者副反應(yīng)癥狀均較輕微，未作任何處理，一周至兩周自行緩解或消失。 四、結(jié)論 1.FSK與MTX聯(lián)合應(yīng)用治療活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（濕熱痹阻證）方案，RA患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于MTX聯(lián)合LEF方案的治療，其總體療效，F(xiàn)SK聯(lián)合MTX組亦顯著優(yōu)于LEF聯(lián)合MTX組。 2.FSK聯(lián)合MTX可增強(qiáng)