cAMP-PKA信號通過Smurf1調控Nur77的穩(wěn)定性對于順鉑誘導細胞凋亡作用的研究.pdf

1、孤兒受體Nur77是早期應答基因表達的產(chǎn)物，屬于類固醇/甲狀腺受體超家族的成員，在細胞的增殖、分化發(fā)育和凋亡等生理過程中發(fā)揮了重要的調控作用。順鉑是一種應用廣泛的化療藥物，能夠通過調控細胞內的凋亡相關蛋白誘導腫瘤細胞凋亡以抑制腫瘤生長。近年來有文獻報道，順鉑通過Nur77的介導能誘導直腸癌細胞凋亡從而抑制腸道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。我們實驗室的另一部分工作表明Smurf1可以通過催化Nur77的非典型泛素化來抑制其蛋白酶體降解途徑，在順鉑誘導

2、的細胞凋亡中起著重要的作用。
　　 cAMP作為胞內重要的第二信使之一，參與了細胞內多種關鍵生理功能的調節(jié)。目前的研究表明cAMP在不同的細胞中對于細胞的生長和死亡的調控具有不同的作用，既可以促進細胞的凋亡，也可以對細胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，然而其分子機理目前尚不清楚。
　　 本論文的研究表明，cAMP/PKA信號通過對Smurf1第306位蘇氨酸的磷酸化來調控其穩(wěn)定Nur77的活性，從而增強了順鉑誘導HeLa細胞凋亡的能

3、力。在順鉑的刺激下，細胞中的Nur77被誘導表達，同時JNK被激活，催化Nur77發(fā)生磷酸化修飾。磷酸化的Nur77會被泛素-蛋白酶體途徑迅速降解，而在cAMP刺激下，激活的PKA能夠催化Smurf1 T306的磷酸化，磷酸化的Smurf1通過穩(wěn)定磷酸化的Nur77促進線粒體靶向定位，從而誘導細胞發(fā)生凋亡。
　　 本論文的研究發(fā)現(xiàn)了cAMP通過PKA調控Smurf1穩(wěn)定Nur77蛋白水平的活性，從而介導細胞凋亡的新通路，進一步闡