磁共振氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用研究.pdf

1、背景：
　　 膠質(zhì)瘤是腦腫瘤中最常見的惡性腫瘤，其神經(jīng)病理學(xué)、遺傳和預(yù)后的顯著異質(zhì)性使得膠質(zhì)瘤的診斷和治療十分重要。近年來，雖然神經(jīng)外科、放療及化療等技術(shù)取得了一定的進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤的平均生存期仍比較低（間變性星形細(xì)胞瘤為2-5年，多形膠質(zhì)母細(xì)胞僅為12-15個月）。術(shù)前正確的分級診斷和綜合評估腫瘤侵犯范圍對膠質(zhì)瘤治療方案的確定及預(yù)后判斷具有十分重要的意義。膠質(zhì)瘤病理學(xué)的異質(zhì)性導(dǎo)致腫瘤不同空間部位的腫瘤組織分化程度存在明顯差異，且

2、部分高級別膠質(zhì)瘤在常規(guī)磁共振增強(qiáng)掃描時無明顯強(qiáng)化，這些因素導(dǎo)致無論病理活檢取材或是影像學(xué)分級所選取的腫瘤部位都對正確判斷腫瘤級別造成很大影響。氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfer, APT)成像示一種基于依賴化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（chemical exchange-dependent saturation transfer, CEST）的新的內(nèi)源性分子影像學(xué)成像方法，能檢測內(nèi)源性、位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的游離蛋白質(zhì)及多肽。對于這種

3、新成像技術(shù)在不同級別腫瘤之間所得圖像的比較及其成像的組織病理學(xué)基礎(chǔ)尚未有人進(jìn)行深入的探討。本研究利用氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像分析不同級別膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征，結(jié)合相應(yīng)的組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特征，探討氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像對腦膠質(zhì)瘤分級診斷的作用，研究氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像信號強(qiáng)度與腫瘤細(xì)胞密度、微血管密度及腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)之間的相關(guān)性，明確其成像的病理學(xué)基礎(chǔ)。
　　 目的：
　　 研究腦膠質(zhì)瘤磁共振氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像的影像學(xué)特征，評價其對膠

4、質(zhì)瘤異質(zhì)性的顯示以及在其分級診斷上的臨床應(yīng)用價值。對不同級別膠質(zhì)瘤的病理學(xué)及免疫組織化學(xué)特征進(jìn)行分析，探討膠質(zhì)瘤APT信號強(qiáng)度與病理學(xué)變化的相關(guān)性及這些病理學(xué)指標(biāo)對APT信號強(qiáng)度的影響程度，進(jìn)一步明確APT成像可能的病理學(xué)基礎(chǔ)。
　　 材料與方法：
　　 1.研究對象
　　 手術(shù)病理證實的膠質(zhì)瘤患者34例，將其劃分為兩組，WHO分級為Ⅰ-Ⅱ級者劃分為低級別腫瘤組，共11例，包括少突膠質(zhì)瘤7例，星形細(xì)胞瘤2例，混合

5、性膠質(zhì)-神經(jīng)元腫瘤2例;WHO分級為Ⅲ-Ⅳ級者劃分為高級別腫瘤組，共23例，包括間變性星形細(xì)胞瘤8例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤11例，間變性少突膠質(zhì)瘤2例，間變性少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤1例，混合性膠質(zhì)-神經(jīng)元腫瘤1例，在高級別組中包括8例復(fù)發(fā)病例。34例中28例病例進(jìn)行了CD34及Ki-67免疫組織化學(xué)檢查，其中低級別組11例，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤7例，星形細(xì)胞瘤2例，混合性膠質(zhì)-神經(jīng)元腫瘤2例;高級別組17例，包括間變性星形細(xì)胞瘤5例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤11

6、例，混合性膠質(zhì)-神經(jīng)元腫瘤1例。所有患者檢查均得到倫理委員會同意。
　　 2.掃描方法
　　 MRI常規(guī)掃描采用荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的Achieva3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)頭部正交線圈。為避免干擾效應(yīng)，APT掃描在增強(qiáng)掃描之前進(jìn)行，即完成常規(guī)平掃后進(jìn)行APT掃描，選擇腫瘤顯示最大的層面進(jìn)行單層掃描。APT掃描前使用二階勻場以減少場不均勻性對APT效應(yīng)的影響，偏共振射頻脈沖進(jìn)行預(yù)飽和。隨后進(jìn)行常規(guī)T1WI增強(qiáng)掃描。

7、r>　　 3.APT圖像分析及指標(biāo)測定將APT原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Sun UltraSparc Station(Sun Microsystems，MountainView, CA)軟件，用編輯在交互式數(shù)據(jù)分析語言中的程序(IDL; Research Systems，Inc.，Boulder, CO，USA)進(jìn)行分析測值并重建出偽彩圖。
　　 分別測定腫瘤瘤核心、瘤周水腫區(qū)及對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)三個感興趣區(qū)(ROI)的APT值（低級別組無明

8、確水腫區(qū)則只測量瘤核心及對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)的APT值），使用配對t檢驗分別比較腫瘤瘤核心與水腫區(qū)、腫瘤瘤核心與對側(cè)正常腦白質(zhì)以及水腫區(qū)與對側(cè)正常腦白質(zhì)的APT值之間的差異;用兩獨(dú)立樣本t檢驗比較高級別組與低級別組瘤核心APT值的差異。采用受試者特性曲線(ROC)分析獲得瘤核心APT值的最佳診斷界值，根據(jù)此值鑒別腫瘤級別并確定取該界值時分級診斷的靈敏度和特異度。
　　 4.手術(shù)方法
　　 患者均接受顯微鏡下開顱腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)

9、，麻醉方式為全身麻醉+氣管插管，術(shù)中以確定的ROI作為立體定位活檢的目標(biāo)取得該ROI處的病理標(biāo)本，并對膠質(zhì)瘤組織進(jìn)行顯微鏡下肉眼全切，術(shù)后對取得的全部膠質(zhì)瘤標(biāo)本送病理檢查。
　　 5.病理切片染色及指標(biāo)測定對所有病理標(biāo)本分別進(jìn)行常規(guī)HE染色，并對28例病例進(jìn)行CD34、Ki-67免疫組織化學(xué)染色，在HE染色切片上測定腫瘤細(xì)胞密度，CD34免疫組化染色切片上測定微血管密度，Ki-67免疫組化染色切片上測定腫瘤增殖指數(shù)。采用兩獨(dú)立樣

10、本t檢驗分析三者在高級別組與低級別組之間是否存在差異，采用Pearson相關(guān)性分析腫瘤瘤核心APT值與腫瘤細(xì)胞密度、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)之間的相關(guān)性，多元線性回歸分析APT值與三者之間的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 高級別組瘤核心APT值與瘤周水腫區(qū)及對側(cè)正常白質(zhì)區(qū)的APT值存在顯著性差異（P值均＜0.01），且高級別組瘤周水腫區(qū)與對側(cè)正常白質(zhì)區(qū)的APT值間亦具有顯著性差異(P=0.013)，水腫區(qū)APT值高于對側(cè)正常

11、白質(zhì)區(qū)。低級別組瘤核心APT值與對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)存在顯著性差異(P=0.016＜0.05)。瘤核心的APT值在高級別組與低級別組間存在顯著性差異，高級別組瘤核心信號明顯高于低級別組(P＜0.01)。
　　 常規(guī)T1增強(qiáng)判斷腫瘤高低級別的靈敏度為91.3％，特異度為80.0％。ROC曲線分析結(jié)果顯示APT值最佳診斷界值為2.172，將瘤核心APT值＜2.172者定為低級別腫瘤，＞2.172者定為高級別腫瘤，此時APT值在膠質(zhì)瘤分級

12、診斷中的靈敏度為95.7％，特異度為81.8％。
　　 瘤核心的APT值、腫瘤細(xì)胞密度、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)在高級別組及低級別組間均存在顯著性差異(P＜0.01)。高、低級別腫瘤瘤核心的APT值與腫瘤細(xì)胞密度、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)呈顯著正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r分別為0.904(P＜0.01)，0.598(P＜0.01)，0.750(P＜0.01)。且瘤核心的APT值與腫瘤細(xì)胞密度X1、微血管密度及X2及腫瘤增殖指數(shù)X3之間

13、呈多元線性相關(guān)，方程為Y=0.801+0.12X1-0.003X2+0.26X3，F(xiàn)=46.437，P=0.000，R2=0.853，且t值:細(xì)胞密度(6.610)＞腫瘤增殖指數(shù)(2.383)。
　　 結(jié)論：
　　 膠質(zhì)瘤瘤核心的APT值高于瘤周水腫區(qū)及對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)的APT值，且高級別膠質(zhì)瘤瘤周水腫區(qū)APT值高于對側(cè)正常腦白質(zhì)區(qū)的APT值，而在常規(guī)磁共振增強(qiáng)掃描顯示水腫區(qū)無強(qiáng)化，這對劃分膠質(zhì)瘤實質(zhì)及腫瘤的浸潤區(qū)域有重

14、要的意義，在手術(shù)中對腫瘤的切除范圍有指導(dǎo)作用，可根據(jù)APT值的增高區(qū)域適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍。
　　 高級別膠質(zhì)瘤的APT值明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，即使在無明顯強(qiáng)化的高級別膠質(zhì)瘤病例中也能顯示出明顯的高信號，因而可認(rèn)為APT值有助于高、低級別膠質(zhì)瘤的鑒別診斷。常規(guī)MRI+APT分級診斷較常規(guī)MRI分級診斷的準(zhǔn)確性明顯提高，APT有助于提高放射科醫(yī)生對膠質(zhì)瘤分級診斷的水平。
　　 腫瘤瘤核心APT值與該處的細(xì)胞密度、腫瘤微血管生成

15、指標(biāo)CD34和腫瘤細(xì)胞增殖活性指標(biāo)Ki-67呈顯著正相關(guān)，說明APT值能很好的反應(yīng)腫瘤組織的惡性程度及不同級別、不同區(qū)域腫瘤的生長特征，能夠反應(yīng)膠質(zhì)瘤不同部位腫瘤細(xì)胞密度、血管增生及腫瘤細(xì)胞增殖，從而直觀體現(xiàn)膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。APT值的增高提示腫瘤細(xì)胞密度增高、微血管生成增加及腫瘤細(xì)胞增殖旺盛。多元線性回歸分析提示腫瘤細(xì)胞密度對APT值的貢獻(xiàn)大于腫瘤增殖指數(shù)，而微血管生成對APT值無明顯影響，這也進(jìn)一步證實了APT掃描的成像基礎(chǔ)，說明在細(xì)