生物信息學(xué)輔助手性藥物藥效差異的研究.pdf

1、目前市面上大多數(shù)藥物為手性藥物。手性藥物指的是藥物分子的結(jié)構(gòu)中含有手性中心的一對互為實(shí)物與鏡像的對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，但因?yàn)樗鼈兊乃幚碜饔檬峭ㄟ^與生物體內(nèi)大分子之間嚴(yán)格的手性匹配與分子識別實(shí)現(xiàn)的，所以一些手性藥物對映體之間的藥效差異很大。從手性藥物的藥理入手，研究對映體之間的藥效差異對于手性藥物的開發(fā)就顯得尤為重要。本文選擇了三對R型和S型對映體藥效差異較大的手性藥物，分別是抗抑郁藥R/S-Oxaprotilin

2、e，致幻劑R/S-LSD和抗炎癥藥物R/S-Naproxen作為研究對象。采用高通量反向?qū)映绦驅(qū)κ中运幬锓肿訉τ丑w結(jié)構(gòu)進(jìn)行潛在靶蛋白的搜索。比對這些靶蛋白在這些手性藥物藥效相關(guān)的代謝通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用，并模擬手性藥物分子和潛在靶蛋白之間的相互作用分子模型，試圖尋找手性藥物的潛在靶蛋白，以解釋手性藥物對映體之間的藥效差異。
　　 現(xiàn)有的資料顯示，S型Oxaprotiline是一種Alpha腎上腺素受體拮抗劑，并能有效地抑

3、制去甲腎上腺素的攝入，而R型Oxaprotiline沒有這項(xiàng)功能。本文模擬了Oxaprotiline兩個對映體與Alpha腎上腺素受體的相互作用模型，并分析了Oxaprotiline在Alpha腎上腺素受體參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的其他潛在靶蛋白。結(jié)果顯示，S型Oxaprotiline對其靶點(diǎn)Alpha腎上腺素受體的抑制作用明顯優(yōu)于R型。并且在鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，R型Oxaprotiline可抑制CD38蛋白，S型抑制NOS，均能改變鈣離

4、子的濃度，而在血管平滑肌收縮的信號通路中，僅S型對Erk有激活作用，可引起血管平滑肌的收縮。S型Oxaprotiline在這兩個通路中的作用可能會因?yàn)榉答佌{(diào)節(jié)，進(jìn)一步抑制去甲腎上腺素的攝入。
　　 R型LSD的致幻功效是S型LSD的24000倍，它們有共同的已知靶點(diǎn)5HT2A受體。通過對LSD兩個對映體的分析，結(jié)果顯示，R型LSD對5HT2A受體的作用和5-HT是一致的，可能激活該受體，而S型與5HT2A受體的作用位點(diǎn)則不同于5

5、-HT。在5HT2A受體參與的鈣離子信號通路中，R型LSD對蛋白PTK和NOS的作用會影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。在5HT2A參與的縫隙連接通路中，R型LSD對Ras蛋白有抑制作用，進(jìn)而影響縫隙連接通道。這種作用同樣會改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。S型LSD則并不會顯著地引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化。鈣離子濃度的變化可能影響神經(jīng)的正常工作。
　　 S型Naproxen在抗炎方面的活性優(yōu)于R型，本文的分析結(jié)果顯示，S型Naproxen對它的靶

6、點(diǎn)蛋白COX-2的抑制是一種強(qiáng)抑制，而R型對它的抑制作用較弱。在COX-2主要參與的花生四烯酸代謝通路中，R型和S型Naproxen會競爭性地結(jié)合膜聯(lián)合的磷酸酯酶A2，以減少下游的COX-2的底物，相應(yīng)地會降低COX-2產(chǎn)生的前列腺素2，從而抑制炎癥的發(fā)生。但是在前列腺素2的下游通路中，R型Naproxen會抑制羰酰還原酶的活性以阻止前列腺素2向下游的PGF2alpha轉(zhuǎn)化，這一作用又增加了前列腺素2的含量，因而它的治療效果會差于S型N