長(zhǎng)春新堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究及對(duì)外周血BAFF-BAFF-R的影響.pdf

1、[背景]：
　　 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SystemicLupusErythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制不明確。目前治療SLE的藥物包括：非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑（包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來(lái)氟米特、硫唑嘌呤等）。根據(jù)病情輕重及受累的臟器、系統(tǒng)選擇用藥方案。但是國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。新的治療方案如生物制劑、血漿置換術(shù)、干細(xì)胞移植等，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步證實(shí)

2、，且價(jià)格昂貴，部分患者不能承受其高昂的治療費(fèi)用。因此，積極探索新的療效確切、價(jià)格低廉的治療方案具有非常重要的意義。上世紀(jì)六十年代初依據(jù)細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)原理，聯(lián)合化療治療淋巴瘤，取得了滿意的療效。淋巴瘤主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的單克隆異常增殖，而SLE主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的多克隆異常增殖，因此在臨床實(shí)踐中，借鑒淋巴瘤的成功經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)原理，將細(xì)胞周期特異性藥物(長(zhǎng)春新堿，Vincristine，VCR)與細(xì)胞周期非特異性藥物(環(huán)磷酰胺，

3、Cyclophosphamide，CTX)聯(lián)合間歇給藥治療SLE。VCR是細(xì)胞周期特異性藥物，從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中提取出的生物堿，抑制微管蛋白的聚合，影響紡錘體微管的形成，將細(xì)胞阻斷在有絲分裂中期，廣泛應(yīng)用于治療SLE血小板減少的患者。CTX是細(xì)胞周期非特異性藥物，雙功能烷化劑，干擾DNA及RNA功能，以對(duì)DNA作用最強(qiáng)，對(duì)DNA與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA合成，對(duì)G1/S期及M期細(xì)胞均具有殺傷作用。VCR聯(lián)合CTX治療SLE時(shí)

4、，VCR將細(xì)胞阻止在有絲分裂中期，當(dāng)VCR在血漿中的濃度下降時(shí)，細(xì)胞開始同步化的進(jìn)行以下的細(xì)胞周期，此時(shí)給予CTX可將在DNA合成期聚集的細(xì)胞殺滅。CTX對(duì)狼瘡腎炎有效，但近15％SLE患者對(duì)CTX治療無(wú)反應(yīng)，且近30％-50％患者會(huì)發(fā)生終末性腎病。CTX毒副作用以感染、骨髓抑制和性腺抑制最嚴(yán)重，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。其毒副作用與藥物濃度成正相關(guān)。十余年臨床實(shí)踐表明VCR聯(lián)合CTX小劑量間歇給藥方案療效確切，毒副作用輕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研

5、究證實(shí)：該聯(lián)合方案治療GVHD狼瘡樣小鼠，可明顯改善癥狀，療效確切、毒副作用輕，有效抑制淋巴細(xì)胞的增生，增加其凋亡。
　　 SLE是一種機(jī)體免疫調(diào)節(jié)紊亂所致的慢性炎癥性疾病。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未闡明，存在T、B淋巴細(xì)胞的異?；罨?，以B細(xì)胞活化增殖與功能亢進(jìn)，導(dǎo)致機(jī)體體液免疫功能紊亂為主要特征。B細(xì)胞刺激因子(BcellactivationfactorbelongingtotheTNFfamily，BAFF)是1999年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤

6、壞死因子超家族成員，是B淋巴細(xì)胞的共刺激因子，在B淋巴細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)節(jié)中起重要作用。BAFF有三種受體：B細(xì)胞成熟抗原(Bcellmaturationantigen，BCAM)、BAFF受體(BAFFreceptor，BAFF-R)與轉(zhuǎn)膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)素配體相互作用J(Transmembraneactivatorandcalciummodulatorcyclophilinligandintercator，TACI)。BAFF-

7、R是BAFF特異性受體，對(duì)BAFF的親和力高于BCMA和TACI。BAFF與BAFF-R特異性結(jié)合，對(duì)B淋巴細(xì)胞的增殖、成熟和凋亡進(jìn)行調(diào)控。對(duì)cGVHD狼瘡樣小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，VCR聯(lián)合CTX治療SLE時(shí)外周血BAFF/BAFF-R可能是其作用途徑之一。本試驗(yàn)評(píng)估VCR聯(lián)合CTX治療SLE的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，評(píng)估SLE患者臨床病情變化，探討聯(lián)合方案對(duì)于外周血BAFF/BAFF-R的影響，為SLE提供新的治療方案及評(píng)估病情的方法。

8、　　 [目的]：
　　 1.VCR聯(lián)合CTX治療SLE的臨床療效及安全性的評(píng)估。
　　 2.VCR聯(lián)合CTX治療SLE對(duì)外周血BAFF/BAFF-R影響的研究。
　　 [方法]：
　　 1.進(jìn)行為期24周的兩中心、隨機(jī)、對(duì)照、單盲實(shí)驗(yàn)。
　　 2.臨床研究部分：將納入研究的45例SLE患者隨機(jī)分為3組，即大劑量CTX組（800-1000mg每3周1次）、VCR聯(lián)合小劑量CTX組（200-400m

9、g每3周1次）和VCR聯(lián)合大劑量CTX組（800-1000mg每3周1次），在0周、12周、24周時(shí)進(jìn)行療效和安全性評(píng)估，療效指標(biāo)包括SLEDAI、ESR、C3、血清白蛋白。
　　 3.實(shí)驗(yàn)研究部分：ELISA法檢測(cè)外周血BAFF水平和實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測(cè)外周血BAFr/BAFF-RmRNA表達(dá)水平。
　　 [結(jié)果]：
　　 1.三組在治療前后比較SLEDAI評(píng)分、ESR明顯下降，C3、血清白蛋白水平明顯

10、升高(P＜0.05)，但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 2.VCR聯(lián)合小劑量CTX組不良事件發(fā)生率較大劑量CTX組、VCR聯(lián)合大劑量CTX組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　 3.三組治療前后比較血清BAFF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　 4.三組治療前后比較外周血PBMCBAFF、BAFF-RmRNA表達(dá)水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.