GRIN2B、SLC6A3、SLC18A2基因多態(tài)性與帕金森病異動(dòng)癥的相關(guān)性研究.pdf

1、第一章：帕金森病異動(dòng)癥發(fā)病的相關(guān)因素分析
　　研究背景:多巴胺的前體物質(zhì)——左旋多巴是治療帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的有效藥物，但是患者長(zhǎng)期使用這些藥物后會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥(levodopa-induced dyskinesia，LID)等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了藥物療效和患者的生活質(zhì)量。然而并不是所有PD患者都會(huì)出現(xiàn)LID。LID發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括性別，發(fā)病年齡，病情的嚴(yán)重程度，以及使用左旋多巴的劑量、療程

2、等。對(duì)于這些相關(guān)因素與LID的發(fā)病關(guān)系國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。研究目的:本研究旨在分析本組人群中相關(guān)因素與PD LID發(fā)生的關(guān)系。研究方法:應(yīng)用統(tǒng)一PD評(píng)分量表(UPDRS)第Ⅱ、Ⅲ部分和第Ⅳ-A部分，H-Y分期評(píng)分共隨訪了410例PD患者，將UPDRS量表第Ⅳ-A部分32項(xiàng)≥1分的患者納入LID組，并與非LID組的年齡、性別、發(fā)病年齡、主要臨床亞型、病程及使用多巴制劑的療程，當(dāng)前的治療情況等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究結(jié)果:412例PD患者中的316

3、例病程≥3年，其中的99例患者出現(xiàn)異動(dòng)癥，LID組與非LID組在發(fā)病年齡、病程，使用左旋多巴日劑量及UPDRS量表第Ⅲ部分評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LID相關(guān)的多因素Logistic回歸分析顯示，發(fā)病年齡、病程及使用左旋多巴的日劑量是LID發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:較早發(fā)病，病程較長(zhǎng)以及使用左旋多巴日劑量較大的PD患者易發(fā)生LID。
　　第二章 GRIN2B基因多態(tài)性與帕金森病異動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究
　　研究背景:在帕金

4、森病(PD)異動(dòng)癥(LID)的動(dòng)物模型研究中，發(fā)現(xiàn)GRIN2B基因編碼的離子型谷氨酸NMDA受體NR2B結(jié)構(gòu)與功能的異常參與LID的發(fā)生。不同的個(gè)體在GRIN2B基因通常呈現(xiàn)遺傳單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），這種SNPs影響了受體的臨床療效，表現(xiàn)為不同PD患者LID的發(fā)病存在著差異。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于GRIN2B基因的遺傳變異與PD患者LID發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究鮮有報(bào)道。研究目的:本研究旨在

5、探討GRIN2B基因的遺傳變異與中國(guó)南方漢族人群PD患者LID發(fā)病的相關(guān)性。研究方法:采用DNA直接測(cè)序結(jié)合飛行時(shí)間質(zhì)譜分析的方法，檢測(cè)了中國(guó)南方漢族人群316例散發(fā)性PD患者（病程≥3年），其中包括發(fā)生LID的99例患者，以及200例健康對(duì)照者GRIN2B基因的6個(gè)SNPs:rs34315573、 rs7301328、rs1805522、rs1806201、rs1806191和rs1805246。研究結(jié)果:1.rs1806191位點(diǎn)變

6、異在本組人群中出現(xiàn)的頻率＜5％。2.rs34315573, rs7301328, rs1805522, rs1806201及rs1805246在該組PD患者和正常對(duì)照之間，以及PD-LID與PD非LID之間的等位基因、基因型分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:GRIN2B基因rs34315573，rs7301328，rs1805522，rs1806201，及rs1805246與中國(guó)南方漢族人群PD及PD-LID的發(fā)病無(wú)相關(guān)性。
　　第三章

7、 SLC6A3基因多態(tài)性與帕金森病異動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究
　　研究背景:SLC6A3基因編碼的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopaminetransporter，DAT)在多巴胺(DA)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。SLC6A3基因的遺傳變異可能會(huì)影響DAT的表達(dá)，進(jìn)而影響DA的轉(zhuǎn)運(yùn)，體現(xiàn)在臨床治療上就是影響藥物的療效。帕金森病(PD)患者攜帶不同類(lèi)型的SLC6A3基因遺傳變異，在接受了左旋多巴治療后的反應(yīng)就會(huì)不同，表現(xiàn)為不同PD患者異動(dòng)癥(L

8、ID)的發(fā)病存在著差異。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于SLC6A3基因的遺傳變異與PD患者LID發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究報(bào)道較少。研究目的:本研究旨在探討SLC6A3基因的遺傳變異與中國(guó)南方漢族人群PD患者LID發(fā)病的相關(guān)性。研究方法:采用DNA直接測(cè)序結(jié)合飛行時(shí)間質(zhì)譜分析的方法，檢測(cè)了中國(guó)南方漢族人群316例散發(fā)性PD患者（病程≥3年），其中包括發(fā)生LID的99例患者，以及200例健康對(duì)照者SLC6A3基因的2個(gè)SNPs: rs6347、rs2270912。研究

9、結(jié)果:1.rs2270912位點(diǎn)變異在本組人群中出現(xiàn)的頻率＜5％。2.rs6347在該組PD患者和正常對(duì)照之間，以及PD-LID與PD-非LID之間的等位基因、基因型分布頻率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:SLC6A3基因rs6347與中國(guó)南方漢族人群PD及PD-LID的發(fā)病無(wú)相關(guān)性。
　　第四章 SLC18A2基因多態(tài)性與帕金森病異動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究
　　:研究背景:SLC18A2基因編碼的Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular

10、monoamine transporter subtype2，VMAT2)參與多巴胺(DA)的儲(chǔ)存和釋放，在帕金森病(PD)的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。SLC18A2基因發(fā)生遺傳變異，影響了VMAT2的表達(dá)，可能改變左旋多巴治療后DA在PD患者體內(nèi)的儲(chǔ)存或釋放。PD患者攜帶不同類(lèi)型SLC18A2基因的遺傳變異，其異動(dòng)癥的發(fā)病存在著差異。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)SLC18A2基因的遺傳變異與PD及PD-LID發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究報(bào)道。研究目的:本研究旨在探討

11、SLC18A2基因的遺傳變異與中國(guó)南方漢族人群PD患者LID發(fā)病的相關(guān)性。研究方法:采用DNA直接測(cè)序結(jié)合飛行時(shí)間質(zhì)譜分析的方法，檢測(cè)中國(guó)南方漢族人群316例散發(fā)性PD患者（病程≥3年），其中包括發(fā)生LID的99例患者，以及200例健康對(duì)照者SLC18A2基因的9個(gè)SNPs:rs60912143、rs2619095、rs12412905、 rs60543597、 rs363387、 rs363411、rs363420、 rs363272

12、及c.116T＞C。研究結(jié)果:1.c.116T＞C位點(diǎn)變異在本組人群中出現(xiàn)的頻率＜5％。2.rs60912143、rs12412905、rs363387、rs363411、rs363420、rs363272的等位基因、基因型分布頻率在該組PD患者和正常對(duì)照之間，以及PD-LID與PD-非LID之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.rs2619095及rs60543597位點(diǎn)的等位基因、基因型分布頻率在該組PD患者和正常對(duì)照之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4.rs26