胎兒酒精中毒相關(guān)性疾病模型建立及發(fā)病機(jī)制和干預(yù)的研究.pdf

1、胎兒酒精中毒相關(guān)性疾病(fetal alcohol spectrum disorder，F(xiàn)ASD)是指孕婦在孕期攝入酒精對(duì)胎兒造成的發(fā)育障礙，其表現(xiàn)主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙和頜面畸形為主。而最常見的頜面畸形包括：小頭、小眼和腭裂等。FASD的發(fā)生率為8-10個(gè)/1000個(gè)活嬰。由此可見酒精的胚胎毒性是一個(gè)危害社會(huì)健康的重要因素，研究預(yù)防和治療FASD的方法已迫在眉睫。
　　 FASD的機(jī)制至今仍未研究透徹，而過氧化物損傷很久以

2、來就被認(rèn)為是FASD的主要機(jī)制之一，在酗酒的動(dòng)物母親及其新生胎兒中有過氧化物的聚集。神經(jīng)系統(tǒng)是FASD中最常受累的器官，酒精能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，包括增殖、遷移、分化和存活。
　　 在過去的20余年中，研究者們?cè)囍酶鞣N不同的抗氧化劑來預(yù)防FASD，在體外實(shí)驗(yàn)中抗氧化劑表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制酒精的胚胎毒性的作用，但在體內(nèi)研究中抗氧化劑的作用還不明確。尤其在臨床上，還沒有針對(duì)酒精中毒性腦病的專用藥物。沒食子酸表沒食子酸兒茶素((-)

3、-epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是目前植物衍生物中最強(qiáng)的抗氧化劑，且具有易吸收、能透過血腦屏障和胎盤屏障、低毒性等優(yōu)點(diǎn)。EGCG在體外研究中被證實(shí)能抑制酒精引起的神經(jīng)元凋亡，但文獻(xiàn)檢索中沒有發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)研究中應(yīng)用EGCG干預(yù)FASD的報(bào)道。
　　 本課題研究將使用強(qiáng)氧化劑EGCG采用灌服的方法觀察在小鼠的FASD中的干預(yù)作用。首先我們通過給孕鼠腹腔注射酒精的方法成功復(fù)制出了小鼠的FASD模型，并觀

4、察到了酒精引起神經(jīng)發(fā)育標(biāo)志物下調(diào)。通過檢測(cè)過氧化物，我們證實(shí)了酒精的胚胎損害是通過增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物產(chǎn)生的，而EGCG則因?yàn)槠鋸?qiáng)大的抗氧化特性能抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)物的增加。給予EGCG400 mg/kg·d可基本逆轉(zhuǎn)酒精引起的胚胎發(fā)育遲緩，同時(shí)也對(duì)抗了神經(jīng)發(fā)育標(biāo)志物的下調(diào)。我們的研究證明EGCG是一個(gè)安全、有效的干預(yù)FASD的化合物，為FASD的預(yù)防和治療提供了新的途徑。
　　 本課題內(nèi)容分為三部分：
　　 第一章FASD模型