嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與嘌呤類似物單用治療慢性淋巴細胞白血病的系統(tǒng)評價.pdf

1、研究背景與目的:
　　 慢性淋巴細胞白血病(CLL)是西方最常見的成人白血病，發(fā)病率大約占所有白血病的30％，在亞洲國家發(fā)病率較低，約占所有白血病的5％，近年來CLL在我國發(fā)病率有增加的趨勢。CLL男性發(fā)病率高于女性，老年患者多發(fā)，小于50歲的年輕患者中少見，50歲后發(fā)病率顯著增加。
　　 瘤可寧(Chlorambucil)多年來作為晚期或進展性CLL的一線治療方案，隨著嘌呤類似物的出現(xiàn)，CLL的治療出現(xiàn)新的局面。嘌呤類

2、似物在惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中療效肯定，目前用于CLL治療研究最多的類型為氟達拉濱、克拉屈濱和噴司他丁。新出現(xiàn)的嘌呤類似物如克羅拉濱、奈拉濱、BCX-1777和8-CL-Ado在CLL治療中研究較少，BCX-1777目前有研究用于治療晚期和難治性CLL。二期臨床和三期臨床隨機對照試驗證實：在CLL病人中嘌呤類似物單藥治療與烷化劑相比效果更好，使用嘌呤類似物治療病人的總體反應(yīng)率(OR)，完全緩解率(CR)和無進展生存期(PFS)優(yōu)于對照組，

3、但總體生存率(OS)類似。Meta分析也得出了同樣的結(jié)果，但Ⅲ-Ⅳ期感染和溶血性貧血的發(fā)生率在使用嘌呤類似物治療的病人中偏高。
　　 嘌呤類似物可以干擾DNA、RNA合成以及DNA修復，使其與其他藥物聯(lián)合、提高其他藥物的療效成為可能。MD Anderson癌癥中心對多種細胞毒藥物與氟達拉濱聯(lián)合進行了檢測，發(fā)現(xiàn)與環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)用療效最為肯定。嘌呤類似物通過抑制DNA聚合酶，阻斷暴露于CTX啟動的DNA修復。臨床試驗和實驗室研

4、究的結(jié)果均提示這些藥物聯(lián)用在體內(nèi)、外均有協(xié)同作用。目前對于比較嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與嘌呤類似物單用治療CLL已有相當多的研究發(fā)表。
　　 評價干預(yù)措施療效和安全性的最可靠證據(jù)是隨機對照試驗系統(tǒng)評價，其次是單個大樣本的隨機對照試驗的結(jié)果。系統(tǒng)評價是全面收集所有相關(guān)的臨床研究，逐個進行嚴格質(zhì)量評價和分析，必要時進行定量合成的統(tǒng)計學處理，得出綜合結(jié)論的臨床研究方法。系統(tǒng)評價能得出更為準確和綜合的結(jié)論，可解決各臨床試驗結(jié)論不一致、對其

5、結(jié)果難以應(yīng)用的問題，并且能發(fā)現(xiàn)臨床試驗中存在的問題，指導進一步的研究。
　　 已發(fā)表的評價嘌呤類似物與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療CLL的文獻或為非隨機對照試驗導致臨床檢驗效能低，或為隨機對照試驗但樣本量偏小而不能提供足夠的檢驗效能。為進一步評價嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺在CLL治療中療效和不良反應(yīng)，為臨床用藥提供參考，有必要對已發(fā)表的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價。
　　 方法:
　　 制定嚴格的納入與排除標準。全面檢索PubMed

6、數(shù)據(jù)庫(1951-2010年4月)、ISI數(shù)據(jù)庫(1950-2010年4月)、Embase數(shù)據(jù)庫(1966-2010年4月)、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫(2009年第4期)、OVID數(shù)據(jù)庫(1950-2010年4月)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1978-2010年4月)、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(1994-2010年4月)萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1980-2010年4月)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2010年4月)、中

7、華醫(yī)學會期刊數(shù)據(jù)庫(2000-2010年4月)。手工檢索3種相關(guān)中文期刊并進一步查閱納入試驗的參考文獻，文獻發(fā)表時間均截止至2010年4月。由兩位研究者獨立對符合納入標準的隨機對照試驗進行質(zhì)量評價和資料提取。以完全緩解率、部分緩解率、總體緩解率、無進展生存率、總體生存率、藥物不良反應(yīng)為效應(yīng)指標。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman4.3.2軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。對計數(shù)資料計算相對危險度(RR)及其95％的置信區(qū)間(CI)；對計

8、量資料計算加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95％置信區(qū)間。
　　 結(jié)果:
　　 共檢索到4個符合納入標準的臨床試驗，總計1358例患者進入本系統(tǒng)評價。提取數(shù)據(jù)后，進行Meta分析或描述性分析。
　　 1.完全緩解率：結(jié)果顯示嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物相比完全緩解率顯著提高，[RR 2.62；95％CI(1.52-4.50)；p=0.0005]，差異有統(tǒng)計學意義。
　　 2.總體緩解率：結(jié)果顯示嘌呤類似

9、聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物總體緩解率比較顯著提高[RR 1.18；95％CI(1.12-1.25)；p＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。
　　 3.無進展生存率：結(jié)果顯示嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物無進展生存率比較顯著提高[RR 0.73；95％CI(0.66-0.81)；p＜0.00001]，差異有統(tǒng)計學意義。
　　 4.總體生存率：結(jié)果顯示嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物總體生存率比較，聯(lián)合治療方案

10、總體生存率相對較高[RR 0.93；95％CI(0.78-1.11)；p=0.42]，但差異無統(tǒng)計學意義。
　　 5.毒性效應(yīng)：聯(lián)合治療方案貧血(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對較高[RR1.03；95％CI(0.74-1.43)；p=0.87]，但差異無統(tǒng)計學意義；單用嘌呤類似物溶血性貧血(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對較高[RR0.67；95％CI(0.41-1.07)；p=0.10]，差異無統(tǒng)計學意義；嘌呤類似聯(lián)合環(huán)磷酰胺與單用嘌呤類似物血小板減少

11、(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對較高[RR 1.28；95％CI(0.99-1.65)；p=0.06]，差異無統(tǒng)計學意義；嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)磷酰胺白細胞減少(Ⅲ-Ⅳ)發(fā)生率相對較高[RR 1.47；95％CI(1.10-1.98)；p=0.01]，差異有統(tǒng)計學意義；聯(lián)合治療方案感染(Ⅲ-Ⅳ)的發(fā)生率有所增加[RR 1.19；95％CI(0.91-1.56)；p=0.10]，但差異無統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)論:
　　 1.嘌呤類似物聯(lián)合環(huán)