乙肝后肝硬化易感性與細胞因子基因多態(tài)性的關系.pdf

1、背景與目的：乙肝病毒（HBV）慢性感染者只有小部分最終發(fā)展為乙肝后肝硬化。肝硬化的發(fā)生除與環(huán)境因素、病毒因素有關外，還與患者的免疫遺傳因素密切相關。有關細胞因子基因多態(tài)性與HBV感染臨床轉(zhuǎn)歸的關系已有不少報道，但與乙肝后肝硬化的易感性報道不多，并缺乏系統(tǒng)性。本研究對5個細胞因子基因的8個多態(tài)性位點進行檢測，以期較系統(tǒng)地分析細胞因子基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感的關系，并篩選出主要的相關位點，為乙肝后肝硬化風險的分子預測奠定基礎。

2、方法： （1）研究對象：以165例乙肝后肝硬化患者（病例組）及136例HBsAg攜帶者（對照組）做為研究對象。 （2）基因多態(tài)性分析：采用酚.氯仿法提取外周血基因組DNA，采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）或序列特異性引物法（PCR-SSP）分析基因位點TNF-α（-308和-238）、IL-1α（-889）、IL-1β（-511和+3953）、IL-10（-592）和IFN-γ（+884和+21

3、09）的基因型。 （3）數(shù)據(jù)分析：計算各位點基因型和等位基因頻率，比較組間各基因型的差異，并進行Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗。分別以總樣本、按性別分層進行單因素Logistic回歸分析，計算各基因型及等位基因的比數(shù)比（OR）及95％可信區(qū)間，以及進行多因素Logistic回歸分析篩選獨立的易感與保護基因型和等位基因。 結(jié)果： （1）腫瘤壞死因子α基因-308G/A和-238G/A兩位點的各基因型及等

4、位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.10），單因素和多因素Logistic分析也未顯示它們與乙肝肝硬化易感性相關。 （2）白細胞介素1α-889C/T位點的各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.10），但多因素分析顯示該位點與乙肝后肝硬化相關，CC為保護基因型（OR=0.416，P=0.040），T為易感等位基因（OR=2.361，P=0.044）。

5、 （3）白細胞介素1β-511C/T和+3953C/T兩位點的各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.10），但多因素分析顯示-511C/T位點與男性肝硬化易感性相關，CC為男性易感基因型（OR=2.719，P=0.036），T為男性保護等位基因（OR=0.411，P=0.056），而+3953C/T位點與女性乙肝后肝硬化易感性可能有一定關系，CC基因型、CT基因型和T等位基因的OR值接

6、近有統(tǒng)計學意義（P=0.071）。 （4）白細胞介素10基因-592A/C位點各基因型和等位基因在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.10），但單因素分析顯示AC基因和C等位基因與肝硬化可能有一定關系，兩者的OR值接近有統(tǒng)計學意義（P=0.077、0.057），多因素回歸分析顯示AC為易感基因型（OR=1.795，P=0.048），C為易感等位基因（OR=1.755，P=0.046）；分性別多因素分析顯示該位

7、點主要與男性乙肝后肝硬化易感性相關，AC為男性易感等位基因（OR=2.865，P=0.006），C是易感等位基因（OR=2.665，P=0.012）。 （5）干擾素-γ+874T/A位點TT及TA基因型頻率在兩組間有差異（P=0.038、0.023），單因素回歸分析TT、TA基因型和A等位基因與肝硬化可能有一定關系，各自OR值均接近有統(tǒng)計學意義（P=0.064、0.080和0.057），但多因素分析未顯示其與肝硬化易感性有關。干

8、擾素-γ+2109A/G位點各基因型及等位基因頻率在肝硬化組和HBsAg攜帶組之間的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.10），多因素Logistic分析也未顯示其與肝硬化易感性有關。 （6）多因素Logistic回歸分析顯示IL1α-889、IL1β-511、IL-10-592、INF+2109位點的某些基因型或等位基因均與男性乙肝肝硬化易感性相關（P=0.006～0.093），但在女性未顯示有密切相關的基因型或等位基因，只有INF+2

9、109AA與肝硬化易感性可能有一定關系（P=0.071）。 結(jié)論： （1）腫瘤壞死因子a基因-238G/A位點和-308G/A位點基因多態(tài)性均與乙肝后肝硬化易感性無明顯相關； （2）白細胞介素1α-889C/T位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關，是獨立的相關因素； （3）白細胞介素1β-511C/T和1β+3953C/T位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化相關，其中-511C/T位點與男性乙肝后肝硬化易感性密

10、切相關，+3953C/T位點與女性乙肝后肝硬化易感性有一定關系； （4）白細胞介素10-592A/C位點基因多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關，尤其與男性乙肝后肝硬化易感性關系密切； （5）干擾素-γ+874T/A位點多態(tài)性與乙肝后肝硬化易感性相關，但可能非獨立相關因素，+2109A/G位點多態(tài)性與男性乙肝肝硬化易感性可能有一定關系。 （6）細胞因子基因多態(tài)性與男性乙肝后肝硬化易感性關系密切，與女性關系不密切，可能是