JNK介導的保護性自噬促進了p53---或p53突變型結腸癌細胞對5-FU的耐藥.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、在腫瘤的形成和發(fā)展過程中，抑癌基因p53常常發(fā)生突變或缺失，而這種突變或缺失又是導致腫瘤進展和化療耐藥產(chǎn)生的重要原因。目前，盡管自噬在腫瘤形成過程中的促生長和促死亡作用仍存在爭議，但大量體內(nèi)外實驗研究支持:在化療藥物所致的微環(huán)境壓力下，腫瘤細胞會激發(fā)自噬作為一種保護性的機制來對抗化療藥物的細胞毒性，最終導致化療耐藥的產(chǎn)生。最近，越來越多的研究證實MAPK信號通路調控的自噬是引起化療耐藥的重要機制。
　　目的:研究抗腫瘤藥物5-FU

2、在耐藥的p53缺失結腸癌細胞HCT116 p53-/-和p53突變結腸癌細胞HT-29中的自噬表達情況，分析其與5-FU耐藥的相關性并探討其可能的分子機制。
　　方法:通過Western blotting分析野生型p53(HCT116 p53+/+和RKO)、缺失型p53(HCT116 p53-/-)和突變型p53(HT-29)四種腸癌細胞中5-FU誘導的自噬的表達情況并分析其差異;在5-FU作用條件下，通過MTT、流式細胞技術、

3、Westernblotting、免疫熒光等方法檢測HCT116 p53-/-和HT-29細胞中腫瘤細胞的活力、自噬的表達水平及其可能的分子機制;通過化學藥物抑制劑和siRNA技術進一步闡明HCT116 p53-/-和HT-29細胞對5-FU耐藥的可能分子機制。
　　結果:在HCT116 p53-/-和HT-29細胞中，5-FU誘導的自噬和JNK信號通路的活化呈現(xiàn)明顯的濃度或時間依賴性，但在HCT116 p53+/+和RKO細胞中卻

4、不存在這種現(xiàn)象;抑制自噬能夠明顯增強HCT116 p53-/-和HT-29細胞對5-FU的化療敏感性;JNK信號通路活化后能夠激活Bcl-2的磷酸化進而誘導細胞自噬的發(fā)生;JNK特異性抑制劑SP600125和JNK siRNA抑制JNK的活性或表達后，5-FU誘導的細胞自噬明顯下調，HCT116 p53-/-和HT-29細胞對5-FU的敏感性明顯增強。
　　結論:JNK/Bcl-2磷酸化介導的保護性自噬是HCT116 p53-/-

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