基于“有故無殞”思想的附子量-效-毒關(guān)系研究.pdf

1、附子性大熱，有大毒，為―回陽救逆首選用藥。因其毒性強(qiáng)烈，一些醫(yī)家忌憚其毒性，稱其為虎狼之藥而不敢用。但以四川―火神派為代表的醫(yī)家則擅用大劑量的附子并常獲奇效，臨床上附子的使用量常至100g以上甚至300g。附子臨床用藥劑量懸殊，如何客觀辯證的看待附子的量-效-毒關(guān)系？
　　本研究以《素問》―有故無殞思想為指導(dǎo)，分別在正常動物和疾病模型動物（心衰模型）上考察附子的―量-效-毒關(guān)系，以期闡明附子量-效-毒關(guān)系的客觀真實(shí)性，為附子的臨床

2、合理用藥提供建議，為詮釋中醫(yī)辨證用藥減毒的可行性和科學(xué)性提供依據(jù)，為有毒中藥量-效-毒關(guān)系的研究提供示范。主要研究結(jié)果如下：
　　一、附子的急性毒性、亞急性毒性實(shí)驗(yàn)
　　1.附子對小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)：附子提取物以100g生藥/kg（最大給藥量）灌胃（ig）給予正常小鼠，觀察附子的一般急性毒性反應(yīng)。因心臟是附子的重要藥效靶器官和毒性靶器官，心臟毒性是附子重要的毒性反應(yīng)，因此主要觀察心臟毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示：給藥后小鼠未出現(xiàn)死亡，

3、但有明顯急性中毒反應(yīng)，體重增長明顯受抑制。
　　2.附子對大鼠的亞急性毒性實(shí)驗(yàn)：以附子臨床等效劑量1.75g生藥/kg作為最小給藥劑量，以最大給藥量80g生藥/kg作為附子的最大給藥劑量，等比設(shè)置一個(gè)中間劑量（12g生藥/kg），將附子給予（ig）正常大鼠，連續(xù)3周，觀察附子對正常大鼠的亞急性毒性。結(jié)果顯示：各組大鼠出現(xiàn)不同程度的中毒反應(yīng)，高劑量組大鼠出現(xiàn)死亡，中、高劑量組的大鼠體重增長明顯受到抑制，各給藥組大鼠的心臟指數(shù)均增大。

4、
　　二、基于正常動物的附子量-毒關(guān)系研究
　　附子提取物分別以80、26、6.74、1.75g生藥/kg給予（ig）正常大鼠，給藥3周，觀察附子對大鼠生理生化反應(yīng)干預(yù)作用的結(jié)果。觀察指標(biāo)包括大鼠的一般狀況、血液生化指標(biāo)、組織病理、心功能檢測等。結(jié)果顯示：與正常組比較，各組大鼠給予不同劑量的附子提取物均出現(xiàn)中毒反應(yīng)，且該毒性反應(yīng)呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。
　　三、基于心衰模型動物的附子量-效-毒關(guān)系研究
　　以經(jīng)典方

5、法建立大鼠心衰疾病模型。通過大鼠腹腔注射（ip）阿霉素復(fù)制心衰疾病模型，分別灌胃給予（ig）附子提取物80、26、6.74、1.75g生藥/kg，給藥3周，觀察模型大鼠對不同劑量附子干預(yù)后的生理生化反應(yīng)。結(jié)果顯示：與模型組比較，1.75、6.74、26g生藥/kg附子組對模型大鼠的一般狀況、血液生化指標(biāo)、組織病理等均具有一定的改善作用，但80g生藥/kg附子組則沒有明顯的治療作用，同時(shí)心衰模型動物的心臟毒性加重。
　　四、附子對心

6、衰模型“效”的機(jī)制初步研究
　　取不同劑量附子干預(yù)的心衰模型大鼠心肌組織，檢測大鼠的Casepase-3活性及Bcl-2表達(dá)等。結(jié)果顯示：與正常大鼠比較，模型大鼠心肌組織中Casepase-3活性升高、Bcl-2表達(dá)減少；與模型組比較，附子低、中、高劑量給藥組中Casepase-3活性減小、Bcl-2表達(dá)上升，且具有劑量依賴性，但附子最高劑量組 Casepase-3含量無差異、Bcl-2表達(dá)則減少。
　　五、綜合分析

7、　　附子的量-效-毒關(guān)系研究結(jié)果顯示：附子在1.75~26g生藥/kg劑量范圍內(nèi)，對正常大鼠具有毒性反應(yīng)，對模型大鼠產(chǎn)生良好的治療作用，并呈現(xiàn)劑量梯度。表明健康機(jī)體和疾病機(jī)體對附子的效應(yīng)趨勢不同。證實(shí)了附子“有故無殞”思想的客觀真實(shí)性：以中醫(yī)辨證為前提，超出常規(guī)劑量使用附子，對于“有故”（心力衰竭）的機(jī)體，不僅可以保證機(jī)體的“無殞”，同時(shí)也能夠提高療效。附子在26~80 g生藥/kg劑量范圍，對模型大鼠沒有明顯治療作用，且加重了心衰動物