糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺相關(guān)眼病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià).pdf

1、背景：甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種與甲狀腺疾病相關(guān)、器官特異性的自身免疫性疾病，常伴有Graves'病的發(fā)生，故又稱(chēng)Graves眼病(Graves' ophthalmopathy or Graves' orbitopathy, GO)。一般認(rèn)為Graves'病中大約有50％伴有不同程度的眼病，主要表現(xiàn)為畏光、流淚、眼球突出、眼瞼攣縮和眼外肌功能障礙等，約有3～5％伴

2、有暴露性角膜炎、復(fù)視和壓迫性視神經(jīng)病變等危及視力的病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于TAO的發(fā)病機(jī)制仍未明確，較為認(rèn)可的是共同抗原學(xué)說(shuō)，即眼外肌成纖維細(xì)胞與甲狀腺腺泡細(xì)胞交叉抗原表達(dá)，導(dǎo)致眼眶內(nèi)活性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并釋放各種細(xì)胞因子，刺激成纖維細(xì)胞分泌糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAG)，導(dǎo)致大量親水性GAG堆積;另外成纖維細(xì)胞可分化為前脂肪細(xì)胞，前脂肪細(xì)胞進(jìn)一步分化為成熟脂肪細(xì)胞，成熟脂肪細(xì)胞的體積是前脂肪細(xì)胞

3、的3～4倍，從而使TAO患者眼眶內(nèi)容物增加，導(dǎo)致畏光、流淚和突眼等炎性癥狀和體征，因此球后成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是TAO發(fā)病的靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞。一項(xiàng)針對(duì)TAO患者生活質(zhì)量的研究表明，這些患者的軀體功能、社會(huì)功能、心理健康、健康認(rèn)知和軀體痛覺(jué)的評(píng)分都顯著低于正常對(duì)照組?？梢?jiàn)，TAO患者的治療是非常重要的。但是，目前仍缺乏安全而有效的治療方法，應(yīng)用較廣泛的主要有免疫抑制劑、球后放射治療、外科手術(shù)治療等。對(duì)歐洲治療TAO患者的醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果顯示

4、，不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨溉云毡榇嬖?。?0世紀(jì)50年代開(kāi)始，糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于中重度TAO的治療，它能減輕炎癥，干擾T、B淋巴細(xì)胞的功能而抑制免疫功能，還能減少眼眶成纖維細(xì)胞分泌合成GAG，但仍有20～25％的患者使用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效。此外，糖皮質(zhì)激素治療還存在一定的不良反應(yīng)，主要有庫(kù)欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、高血壓、高血糖、多毛癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松等。臨床上，糖皮質(zhì)激素以口服或靜脈輸注的途徑為主:口服糖皮質(zhì)激素簡(jiǎn)

5、單易行、患者依從性好，但具有用藥量較大、維持時(shí)間較長(zhǎng)、不良反應(yīng)較大的缺點(diǎn);靜脈糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性可能比口服糖皮質(zhì)激素更理想，近20余年來(lái)被廣泛應(yīng)用，尤其是在歐洲，通常使用大劑量甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行沖擊治療。然而，臨床上具體給藥方法和使用間隔不盡相同，累積劑量也不一樣，故其有效性和安全性在不同研究報(bào)道中存在差異。目前，中重度TAO的治療仍存在一定的困難，歐洲Graves'眼病協(xié)作組(European Group on Graves

6、' orbitopathy，EUGOGO)最新公布的共識(shí)強(qiáng)調(diào)，需要制定以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的治療方法，以改善TAO患者的療效和預(yù)后。但目前TAO臨床治療的研究存在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少、混雜因素較多、缺少評(píng)估療效和預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)以及不同研究間的納入排除標(biāo)準(zhǔn)異質(zhì)性較大等問(wèn)題，尚缺乏有效、充分的證據(jù)解決這一難題。2009年Stiebel-Kalish等納入4項(xiàng)使用靜脈糖皮質(zhì)激素對(duì)比口服糖皮質(zhì)激素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示靜脈糖皮質(zhì)激素治

7、療對(duì)臨床活動(dòng)評(píng)分（clinical activity score，CAS）的改善優(yōu)于口服糖皮質(zhì)激素治療，兩組突眼度、復(fù)視、瞼裂寬度和視力改善無(wú)顯著性差異。該研究主要評(píng)價(jià)各種TAO治療相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析評(píng)CAS評(píng)分，但未提供其他測(cè)量指標(biāo)的分析結(jié)果，且所納入的臨床試驗(yàn)不全面，評(píng)價(jià)質(zhì)量有限?；谀壳癟AO臨床研究開(kāi)展困難和系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)當(dāng)前最佳證據(jù)的優(yōu)化，本研究將以Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的理論為指導(dǎo)，制

8、定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，全面檢索靜脈糖皮質(zhì)激素治療活動(dòng)期、中重度TAO患者的臨床研究，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，并根據(jù)資料的特點(diǎn)進(jìn)行定量或定性分析，評(píng)估該治療的有效性和安全性，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)甲狀腺相關(guān)眼病，對(duì)當(dāng)前靜脈糖皮質(zhì)激素治療TAO領(lǐng)域進(jìn)行全面的總結(jié)，為今后的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。本研究分為兩個(gè)部分：
　　 第一章：靜脈與口服糖皮質(zhì)激素治

9、療TAO的比較。
　　 目的：對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)、靜脈糖皮質(zhì)激素對(duì)比口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的RCT進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)資料的特點(diǎn)進(jìn)行定量或定性分析，比較評(píng)估靜脈糖皮質(zhì)激素與口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效性和安全性。
　　 方法：⑴符合Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照2008年EUGOGO專(zhuān)家共識(shí)提出的眼病嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)屬于中重度，參照Mourits等推薦的CAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)CAS≥3分，年齡在18歲以上的TAO患者。⑵檢索中

10、英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Medline、Embase、CENTRAL、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，同時(shí)輔以擴(kuò)展檢索和手工檢索所有相關(guān)的論文期刊;檢索截止至2012年12月31日。檢索后采用Endnote軟件管理文獻(xiàn)。⑶篩選和鑒定文獻(xiàn):由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)所檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，意見(jiàn)不一致時(shí)，采用雙方協(xié)商或請(qǐng)教專(zhuān)家解決，對(duì)于缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。⑷數(shù)據(jù)提取和管理:兩名評(píng)價(jià)員

11、獨(dú)立從納入文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)，包括研究的基本信息、研究方法、受試者、干預(yù)措施、測(cè)量指標(biāo)和混雜因素的相關(guān)信息，并將相關(guān)數(shù)據(jù)錄入Review Manager(RevMan5.2)中。⑸偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要包括產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料等。⑹資料分析:采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.2對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)效能P=0.10，當(dāng)P＞0.10時(shí)使用固定效應(yīng)模型

12、，P≤0.10時(shí)使用敏感性分析或隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量時(shí)分類(lèi)變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)計(jì)算，數(shù)值變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）計(jì)算。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)使用u檢驗(yàn)，檢驗(yàn)效能P=0.05，即P＜0.05，多個(gè)研究間的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;若P＞0.05，多個(gè)研究間的合并效應(yīng)量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)研究間臨床異質(zhì)性較大時(shí)，僅進(jìn)行描述性分析。
　　

13、 結(jié)果：①分別檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索3040篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后的1970篇文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，初步納入14篇，經(jīng)詳細(xì)閱讀全文后，最終納入5篇文獻(xiàn)，全部是英文文獻(xiàn)，共288例患者，其中72例男性和216例女性。其中1項(xiàng)研究采用靜脈糖皮質(zhì)激素對(duì)照口服糖皮質(zhì)激素，兩組均聯(lián)合球后放射治療;其余4項(xiàng)均采用靜脈糖皮質(zhì)激素對(duì)照口服糖皮質(zhì)激素治療，但采用的具體給藥方法不盡相同。②偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:5項(xiàng)研究中有1項(xiàng)使用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)序列，其余4項(xiàng)研究均未說(shuō)

14、明產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法。有2項(xiàng)研究指明隨機(jī)序列使用不透光的信封密封，但未進(jìn)一步闡明有足夠的隱蔽性;其余3項(xiàng)未指明隱蔽分組的方法。有3項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果測(cè)量者設(shè)盲。5項(xiàng)研究均進(jìn)行意向性分析。有3項(xiàng)研究不存在利益沖突、基線(xiàn)具有可比性、未提前終止試驗(yàn)，其余兩項(xiàng)研究未描述是否存在利益沖突。③CAS評(píng)分改善情況:有3項(xiàng)研究報(bào)道了治療后CAS評(píng)分的改善情況，3項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（P=0.0005），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，MD為0.90，95％可信區(qū)間為0.

15、71～1.08;合并效應(yīng)量檢驗(yàn)P＜0.01，即靜脈治療組與口服治療組治療前后CAS評(píng)分差值有顯著性差異。敏感性分析，剔除一項(xiàng)研究后異質(zhì)性I2=0％，采用固定效應(yīng)模型分析，MD為0.80，95％可信區(qū)間0.74～0.86，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)P＜0.01，即靜脈治療組與口服治療組治療前后CAS評(píng)分差值有顯著性差異，考慮由于剔除研究中未明確指明患者疾病嚴(yán)重程度，僅在基線(xiàn)資料中顯示突眼度情況，因此與其他兩項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性。④復(fù)視改善情況:有3項(xiàng)研

16、究描述了治療后復(fù)視的改善情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.31)，合并RR值為1.11，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，靜脈治療組與口服治療組治療后復(fù)視改善情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)。⑤突眼度改善情況:有3項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后突眼度的變化情況，3項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，MD為-0.28，95％可信區(qū)間-1.97～1.40，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)P=0.74，即治療后兩組突眼度的變化無(wú)顯著性差異。敏感性分析，剔除

17、一項(xiàng)研究后異質(zhì)性I2=0％，采用固定效應(yīng)模型分析，MD為0.51，95％可信區(qū)間0.21～0.81，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)P=0.0009，即靜脈治療組與口服治療組治療前后突眼度差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮由于剔除研究中未明確指明患者疾病嚴(yán)重程度，僅在基線(xiàn)資料中顯示突眼度情況，因此與其他兩項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性。⑥瞼裂寬度改變情況:有2項(xiàng)研究報(bào)道了治療前后瞼裂寬度的變化情況，2項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P＜0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;合并MD值為

18、1.30，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，靜脈治療組與口服治療組治療前后瞼裂寬度差值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）。⑦生活質(zhì)量改善情況:有3項(xiàng)研究報(bào)道了治療后患者生活質(zhì)量改善情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.52)，合并RR值為1.22，靜脈糖皮質(zhì)激素治療能更好改善患者的生活質(zhì)量（P=0.01）。⑧高血糖發(fā)生率:有3項(xiàng)研究描述了高血糖的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.16），合并OR值0.93，合并效應(yīng)量檢驗(yàn)，靜脈治療組和口服治療組高血糖

19、發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.87)。⑨體重增加發(fā)生率:有3項(xiàng)研究描述了體重增加的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.60)，合并OR值0.20，靜脈治療組體重增加的發(fā)生率是口服治療組的0.2倍(P=0.002)。⑩總不良事件發(fā)生率:有3項(xiàng)研究描述了總不良事件的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.16)，合并OR值0.16，靜脈治療組總不良事件發(fā)生率是口服治療組的0.16倍（P＜0.001）。
　　 結(jié)論：⑴在現(xiàn)有證

20、據(jù)下，相比口服糖皮質(zhì)激素，靜脈途徑治療TAO在療效上未見(jiàn)明顯的優(yōu)勢(shì)，但其耐受性更好。但本研究納入試驗(yàn)較少，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。⑵靜脈糖皮質(zhì)激素是治療活動(dòng)期、中重度TAO較為理想的選擇;口服糖皮質(zhì)激素治療仍有效，在靜脈途徑無(wú)法實(shí)行或患者個(gè)人偏向口服途徑時(shí)仍可選擇口服治療。
　　 第二章：靜脈糖皮質(zhì)激素與其他方法治療TAO的比較。
　　 目的：對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)、靜脈糖皮質(zhì)激素對(duì)比除口服糖皮質(zhì)激素外的方法治療TAO的RCT進(jìn)行嚴(yán)格的

21、質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)資料的特點(diǎn)進(jìn)行定量或定性分析，全面評(píng)估靜脈糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效性和安全性。
　　 方法：⑴)研究對(duì)象:符合Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于中重度、CAS≥3分，年齡在18歲以上的TAO患者；干預(yù)措施:試驗(yàn)組使用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈治療，對(duì)照組采用除口服激素外其他治療方式、安慰劑或不同劑量的靜脈激素治療，兩組或同時(shí)聯(lián)合其他治療，至少隨訪(fǎng)3個(gè)月；主要測(cè)量指標(biāo):CAS評(píng)分、復(fù)視改善情況;次要測(cè)量指標(biāo):眼球突出度的變化、

22、瞼裂寬度的變化、生活質(zhì)量改善情況和不良反應(yīng)發(fā)生率；研究類(lèi)型:RCT;(5)不指定語(yǔ)種。⑵制定檢索策略：英文檢索詞包括thyroid associated ophthalmopathy，thyroid associated eye disease, thyroid eye disease, thyroid associated orbitopathy,Graves' ophthalmopathy, Graves' orbitopathy,

23、 Graves' eye disease, endocrineophthalmopathy, endocrine orbitopathy; glucocorticoid, corticosteroid,methylprednisolone，steroid，prednisone；中文檢索詞包括甲狀腺相關(guān)眼病，Graves'眼病，突眼，格雷夫斯病，內(nèi)分泌性眼病;糖皮質(zhì)激素，甲基強(qiáng)的松龍，甲潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松。
　　 結(jié)果：①分

24、別檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共檢索3063篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后的1970篇文獻(xiàn)進(jìn)行初篩，初步納入9篇，經(jīng)詳細(xì)閱讀全文后，最終納入3篇文獻(xiàn)，全部是英文文獻(xiàn)，共189例患者，其中54例男性和135例女性。1項(xiàng)研究納入活動(dòng)期、重度的TAO患者，試驗(yàn)組采用靜脈糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組采用眼眶減壓術(shù);1項(xiàng)研究試驗(yàn)組采用靜脈糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)照組采用安慰劑治療;最后1項(xiàng)研究為多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用3種不同劑量的糖皮質(zhì)激素靜脈治療進(jìn)行對(duì)照。②偏倚風(fēng)險(xiǎn)

25、評(píng)估:納入的3項(xiàng)研究中，兩項(xiàng)采用中心隨機(jī)化，1項(xiàng)未指明產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法。有2項(xiàng)研究中指明隨機(jī)序列使用不透光的信封密封，但未進(jìn)一步闡明有足夠的隱蔽性。2項(xiàng)研究對(duì)參與者和結(jié)果測(cè)量者設(shè)盲。納入的3項(xiàng)研究均進(jìn)行意向性分析。2項(xiàng)研究不存在利益沖突、基線(xiàn)具有可比性、未提前終止試驗(yàn)，另一項(xiàng)研究未描述是否存在利益沖突。③CAS評(píng)分改善情況:采用眼眶減壓術(shù)為對(duì)照的研究中兩組治療后CAS評(píng)分均有明顯的改善(P＜0.01)。安慰劑對(duì)照研究靜脈治療組治療后C

26、AS評(píng)分均有下降，其中4例下降3分，2例下降2分;安慰劑組中有1例下降≥3分，2例下降2分。另一項(xiàng)研究三組中分別有58％、83％和81％CAS評(píng)分有明顯改善;低劑量組和高劑量組治療后CAS評(píng)分下降的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療結(jié)束后，分別有45％、65％和60％CAS評(píng)分≤2分。④復(fù)視變化情況:安慰劑對(duì)照研究靜脈治療組6例患者在治療前4例有復(fù)視，治療后其中的2例有改善;安慰劑組9例患者在治療前5例有復(fù)視，治療后其中3例復(fù)視惡化，1例治療前沒(méi)有

27、復(fù)視的患者治療后進(jìn)展為復(fù)視。另一項(xiàng)研究三組治療后復(fù)視的改變的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤突眼度變化情況:手術(shù)對(duì)照研究中兩組治療前后突眼度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。安慰劑對(duì)照研究中靜脈治療組2例治療后突眼度有改善，安慰機(jī)組2例有改善、4例突眼度增加≥2mm。另一項(xiàng)研究?jī)H20％受試者的突眼度有明顯改善，三組間無(wú)明顯差異。⑥生活質(zhì)量變化情況:安慰劑對(duì)照研究中靜脈治療組治療后4例患者自覺(jué)有改善、1例沒(méi)有變化和1例惡化;安慰劑組4例自覺(jué)有改善

28、、1例沒(méi)有變化和4例惡化。另一項(xiàng)研究治療結(jié)束后，三組中分別有51％、48％和67％生活質(zhì)量有所改善。⑦不良事件發(fā)生情況:安慰劑對(duì)照研究治療結(jié)束試驗(yàn)組3例有庫(kù)欣綜合征;試驗(yàn)組中2例、安慰組中1例有胃腸道反應(yīng);每組各有2例體重增加超過(guò)原體重的1％。另一項(xiàng)研究低劑量組、中劑量組中各1例、高劑量組中2例有糖尿病需要治療;低劑量組中1例因心肌梗死而死亡;中劑量組中1例、高劑量組中2例有重度抑郁癥;中劑量組中1例有重度肌無(wú)力;高劑量組1例有嚴(yán)重感染