眼病的糖皮質(zhì)激素療法—進(jìn)展、觀念與誤區(qū)

1、眼病的糖皮質(zhì)激素療法 ?進(jìn)展、觀念與誤區(qū),,一、概述：皮質(zhì)激素的歷史,1855年Thomas Addison發(fā)現(xiàn)腎上腺1934年Kendall分離出可的松1936年普強(qiáng)公司推出第一個腎上腺皮質(zhì)提取物30年代晚期，普強(qiáng)公司分離出可的松1957年：推出甲強(qiáng)龍，得到廣泛使用,腎上腺皮質(zhì),皮質(zhì)醇,醛固酮,代謝作用,抗炎作用,一價離子平衡,葡糖代謝特異作用,皮質(zhì)醇及合成的類似物:糖皮質(zhì)激素,吸收: Na+分泌: K+、H-,醛固酮

2、及合成的類似物：鹽皮質(zhì)激素,,,,,,,,分泌：21個碳原子的膽固醇衍生物?皮質(zhì)類固醇,免疫抑制作用,,所有醫(yī)生均使用濫用、誤用普遍爭議性的藥物。臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”高療效/風(fēng)險比？？,顯著療效,嚴(yán)重副作用激素依賴性,愛恨交加,糖皮質(zhì)激素,二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué),1、人體自然分泌節(jié)律,清晨分泌達(dá)高峰，后漸降，午夜至最低,二、糖皮質(zhì)激素分泌生理學(xué),２、分泌控制：下丘腦?垂體軸途徑通過促腎上腺皮質(zhì)激素　（AC

3、TH）24h生物節(jié)律周期,三、糖皮質(zhì)激素藥代動學(xué)特性,常用糖皮質(zhì)激素綜合比較皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力常用糖皮質(zhì)激素受體親和力比較糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用比較對丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用比較糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響,１、常用糖皮質(zhì)激素比較,不同激素類藥相對效價及等效劑量,,,,,,短效,中效,長效,２、皮質(zhì)激素抗炎作用比較,激素 等效抗炎劑量 抗炎強(qiáng)度 無氟激素 氫化可的松

4、20 　　1 強(qiáng)的松 5 　　4 強(qiáng)的松龍 5 4 甲潑尼龍 4 5 含氟激素 去炎松 4 　　5 地塞米松 0.75 　　25,,,,*Data from PNU file,盡管地塞米松的抗炎作用比甲潑尼龍強(qiáng)5倍 ，對

5、HPA 的抑制卻是甲潑尼龍的10倍。,３、皮質(zhì)激素與蛋白結(jié)合的親和力,GCS 　　轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 白蛋白氫化可的松100 100強(qiáng)的松 6 68強(qiáng)的松龍 58 61甲潑尼龍 100地塞米松 100,只有游離的激素才是活性成分 。甲潑尼龍與短效激素相比，與血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合很少；與長效激素相比，其與血漿白蛋白結(jié)合很少。其血漿游離成分最多，即有效藥物濃度是最高的。,4、皮質(zhì)激

6、素與受體親和力,GCS 氫化可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,Baxter Rousseau, human fetal lung,受體親和力10052201,190190710540,,,,激素抗炎作用是通過激活細(xì)胞內(nèi)的受體而實(shí)現(xiàn)。激素與受體親和力越強(qiáng)就越容易發(fā)揮其抗炎作用。抗炎作用不僅要考慮其抗炎強(qiáng)度，也應(yīng)參照其與受體親和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲潑尼龍的5

7、倍，但體內(nèi)的作用強(qiáng)度并不一定就會強(qiáng)5倍。,5、糖皮質(zhì)激素鈉水潴留作用,鹽皮質(zhì)激素活性2210000,潴鈉 高血壓 水腫 心衰排鉀 肌無力 代謝性堿中毒,GCS氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍甲潑尼龍去炎松地塞米松倍他米松,,,,*Data from PNU file,6、HPA (丘腦-垂體-腎上腺)軸的抑制,HPA抑制時間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.5

8、01.25-1.502.253.252.75,Data from PNU file,GCS 氫化可的松 強(qiáng)的松 強(qiáng)的松龍 甲潑尼龍 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制強(qiáng)度 1 4 4 5 5 50 50,,,,用等效抗炎作用劑量的激素，地塞米松對HPA 的抑制作用大大超過其抗炎作用，易造成腎上腺萎縮的危險。臨床抗炎應(yīng)首選甲潑尼龍。,7、糖皮質(zhì)激素對分泌節(jié)率的影響,短效激

9、素（可的松、氫化可的松等）,對HPA軸的危害較輕，抗炎效力弱，作用時間短,不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，適宜激素替代療法。,中效激素對HPA軸有中度抑制用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷，早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰如外源性激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值,中效激素（強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍）,中效激素－甲潑尼龍（美卓樂）,*G. Delespesse, Corticothe

10、rapy,血漿17-羥類固醇ug/100ml,,正常分泌,,,,,外源激素使用后,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,,,,,,24 Hour Day"ON" period,24 Hour Day"OFF" period,,,HPA軸有中度抑制,用藥須順應(yīng)激素自身分泌的生理曲

11、線,早晨 8點(diǎn)中給予單劑甲潑尼龍 ，對自身分泌的皮質(zhì)類固醇當(dāng)天只有輕微抑制,中效激素的誤用,夜間睡前口服一劑中效激素是錯誤的長期每日三次口服中效激素，會嚴(yán)重擾亂自身激素分泌的規(guī)律，損害HPA軸。,長效激素－地塞米松,*G. Delespesse, Corticotherapy,,,,,,,,,,,,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,,,

12、,,,,,24 Hour period,24 Hour period,,,抗炎力強(qiáng)，時間長，對HPA軸的危害較嚴(yán)重,不宜長期用藥。,外源性激素破壞了激素生理曲線,生物 ½36 - 54 h,早晨8點(diǎn)單劑給藥，其對體內(nèi)自身類固醇的分泌不僅在當(dāng)天就產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制，且持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導(dǎo)致腎上腺的萎縮。產(chǎn)生撤藥危險和疾病的反跳。,抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對下HPA（丘腦-垂體-腎上腺）軸的危害較嚴(yán)重，早

13、晨8點(diǎn)單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇的分泌不僅在當(dāng)天就產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制，同時這種抑制作用持續(xù)48小時以上。這使得地塞米松在長期使用時會導(dǎo)致腎上腺的萎縮。增加癥狀改善后撤藥的危險和疾病的反跳,長效激素 —— 地塞米松,長效激素 —— 地塞米松,不宜長療程用藥，只可作為臨時性用藥。治療慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜應(yīng)用地塞米松，應(yīng)選中效類激素。,四、糖皮質(zhì)激素藥理作用,１、消炎作用２、抗過敏與免疫抑制３、抗毒素作用４、

14、抑制纖維母細(xì)胞，抗纖維化５５、新生血管抑制,五、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的一般原則,1、糖皮質(zhì)激素療法替代療法：腎上腺功能不全時遏抑療法：自身免疫性疾病抗炎療法：優(yōu)先選用強(qiáng)抗炎，但對下HPA軸的危害較輕化合物，如甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍），氫化可的松和可的松抗炎作用弱?？顾[療法：抗VEGF療法：,2、激素療法決策程序,,,,,,,,合理性,,3、影響決策的因素糖皮質(zhì)激素的選擇給藥途徑糖皮質(zhì)激素的劑量治療時限每天給藥時間使用的頻度

15、,藥物與劑型的選擇,藥物劑量,藥物療程,日用藥次數(shù),,,,,視病情和病程而定,給藥途徑,,關(guān)于眼病的激素給藥途徑選擇,免疫性眼病：優(yōu)選全身給藥眼局部炎癥：優(yōu)選眼局部給藥眼部物理／化學(xué)性炎癥：優(yōu)選眼局部給藥黃斑水腫：優(yōu)選玻璃體內(nèi)給藥眼?。捍蠖嘁跃植拷o藥為主,4、激素使用基本準(zhǔn)則,短期治療 炎癥加重時治療時限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑量1mg/kg/d (強(qiáng)的松)1日一次晨服如果并發(fā)感染：可同

16、時結(jié)合抗菌/病毒治療,4、激素使用的基本原則,長期治療（遏抑療法）選用生物半衰期短的選擇能1天1次使用的選擇可以轉(zhuǎn)換成ADT療法的劑量遞減原則：10%/10天,5、糖皮質(zhì)激素減藥量原則,出現(xiàn)減藥/停藥困難時，加用激素助減劑（免疫抑制劑），而不是盲目增加激素。對自身免疫病，激素主要是控制活動性病變，不能從根本上控制疾病，要及時選用適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿?6、激素治療的禁忌癥,絕對既往對激素有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史全身性霉菌感染,相對糖

17、尿病不能控制的高血壓結(jié)核銀屑病精神病史,7、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),副作用原因有三個：長期大量用藥選用種類和劑型不當(dāng)不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幏绞健?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn),向心性肥胖：滿月臉、水牛背……痤瘡、多毛、乏力、低血鉀水腫、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全,長期大劑量外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH分泌，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用強(qiáng)的松（20~30mg/d）2周以上，可致H

18、PA軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)（惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等）。預(yù)防方法：逐漸撤藥或給與一定量的ACTH。,誘發(fā)和加重感染（細(xì)菌/病毒）誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無菌性骨壞死對兒童生長發(fā)育和生殖功能的影響白內(nèi)障/青光眼動脈硬化行為與精神異常,短療程激素：?5天，則選用抗炎作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服強(qiáng)的松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用