大黃抗炎、解熱作用的PK-PD模型研究.pdf

1、目的:
　　根據(jù)炎癥反應(yīng)不同階段中炎癥因子與體溫調(diào)控的特點(diǎn)，探索大黃抗炎、解熱可能的作用環(huán)節(jié)及致炎時(shí)間對(duì)大黃在大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的影響。建立PK-PD模型定量地評(píng)價(jià)大黃、大黃酸對(duì)于體溫及血漿NO作用的效價(jià)強(qiáng)度、效能、量效關(guān)系及其微觀機(jī)制對(duì)宏觀效應(yīng)產(chǎn)生的貢獻(xiàn)率。
　　方法:
　　采用高效液相色譜-熒光法檢測(cè)大黃水煎液中大黃酸的含量。以尾靜脈注射脂多糖復(fù)制大鼠炎癥模型，在LPS干擾0.5h及2h后分別給予大黃水煎液及大黃酸

2、治療，給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血液樣本檢測(cè)一氧化氮含量及大黃酸血漿藥物濃度，并監(jiān)測(cè)體溫的變化。從藥效學(xué)數(shù)據(jù)比較不同致炎時(shí)間對(duì)大黃水煎液、大黃酸解熱及降低血漿 NO作用的差異。從藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)考察致炎物 LPS及其致炎時(shí)間對(duì)大黃在大鼠體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)的影響。采用Kinetica軟件分別對(duì)藥物治療組中大黃酸血漿藥物濃度與體溫及血漿NO的降低值進(jìn)行PK-PD模型的擬合。以模型擬合數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)大黃、大黃酸對(duì)于LPS炎癥大鼠體溫及血漿NO調(diào)控作用的特點(diǎn)。

3、>　　結(jié)果:
　　1、大黃藥材符合2010版《中國(guó)藥典》第一部中的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，大黃干燥品中大黃酸的含量為0.5mg/g。
　　大黃水煎液在兩個(gè)不同的致炎時(shí)間給藥對(duì)于體溫升高均有較強(qiáng)的抑制作用；造模0.5h給予大黃酸能夠抑制體溫的升高，但造模2h后給藥作用較弱。造模0.5h給予大黃水煎液及大黃酸均能夠抑制血漿NO的升高，但造模2h后給藥作用均較弱。同一致炎時(shí)間給藥比較顯示，造模0.5h及2h給予大黃水煎液對(duì)于體溫的作用均強(qiáng)于

4、大黃酸的作用。對(duì)于 NO的影響在0.5h給藥大黃酸的作用約為大黃水煎液的2倍；造模2h組大黃水煎液及大黃酸作用均較弱。
　　2、大黃水煎液給藥組中的大黃酸在LPS大鼠體內(nèi)的t1/2，AUC，MRT與正常大鼠比較顯著增大；造模2h組給予大黃水煎液及大黃酸，其中的大黃酸在大鼠體內(nèi)的Cmax及AUC與造模0.5h相比均顯著增加，t1/2以及MRT均顯著減小。
　　3、LPS致炎初期（造模0.5h）即給予大黃酸治療，間隔4h后再次給

5、藥能夠使大鼠體溫及血漿NO的降低值進(jìn)一步增大；大黃水煎液組間隔4h再次給藥只能使體溫的降低值進(jìn)一步增大。在致炎中期（造模2h）給予大黃水煎液治療，間隔4h后再次給藥不能進(jìn)一步增大體溫及血漿NO的降低值，大黃酸再次給藥能夠進(jìn)一步增大體溫的降低值，但是不能進(jìn)一步的增大血漿NO的降低值。
　　4、PK-PD模型以效應(yīng)室聯(lián)接的無(wú)滯后時(shí)間二房室-Sigmod Emax模型擬合最佳；大黃水煎液解熱及降低血漿NO作用以大黃酸為指標(biāo)成分的EC50

6、分別為114.1、90.80ng/ml，兩者較為接近；解熱作用Emax約為造模后體溫升高最大值的111.1％，對(duì)NO影響的Emax約為造模后血漿NO升高最大值的8.399%，兩者具有顯著差異。大黃酸解熱及降低血漿NO作用的EC50分別為5.885、5.458 ng/ml；解熱作用Emax約為造模后體溫升高最大值的56.77%，降低血漿NO作用的Emax約為造模后血漿NO升高最大值的25.85%。大黃水煎液、大黃酸多次給藥解熱作用分別EC

7、50為202.2、104.3ng/ml，最大效應(yīng)值Emax分別為0.84與0.76℃；藥效動(dòng)力學(xué)擬合曲線均較為陡峭。
　　結(jié)論:
　　大黃解熱及降低血漿NO濃度的作用靶點(diǎn)可能處于同一部位；大黃可能是通過(guò)抑制炎癥前期炎癥因子的釋放而發(fā)揮抗炎解熱作用的，但其微觀機(jī)制可能不完全是通過(guò)降低血漿 NO濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)的。大黃抗炎及解熱作用的量效關(guān)系范圍較窄。大黃酸在大黃抗炎解熱作用中對(duì)于NO調(diào)控作用的貢獻(xiàn)率高于對(duì)體溫調(diào)控的貢獻(xiàn)率。LPS能夠