基于非線性混合效應模型法的華法林PK-PD模型的建立.pdf

1、研究目的：
　　建立國人華法林群體藥動學/藥效學（PK/PD）模型，為臨床個體化給藥提供參考。
　　研究方法：
　　1、建立RP-HPLC-UV法測定華法林血藥濃度。
　　2、應用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)法檢測C YP2C91075A/C及VKORC1-1639G/A基因型。
　　3、以接受華法林抗凝治療的住院患者為研究對象，準確記錄患者用藥及相關(guān)信息，采集不同時間谷濃度血樣2

2、-4個，RP-HPLC-UV法測定華法林血藥濃度，PCR-RFLP法檢測患者CYP2C9及VKORC1基因分型。
　　4、應用非線性混合效應模型(NONMEM)法考察患者性別、年齡、體重、CYP2C9及VKORC1基因分型、合并用藥、肝腎功能、疾病狀況等因素對華法林清除率及抗凝效應的影響，建立華法林群體藥動學/藥效學（Population Pharmacokinetics/Pharmacodynamics PPK/PD）模型。

3、r>　　5、采用模型擬合優(yōu)度診斷圖評價模型擬合優(yōu)劣，非參數(shù)自舉法(Bootstrap)驗證華法林最終模型內(nèi)部有效性和穩(wěn)定性，正態(tài)預測分布誤差(NPDE)驗證法評估模型的預測能力。
　　研究結(jié)果：
　　1、所建立的RP-HPLC-UA法測定血漿華法林濃度，以地西泮為內(nèi)標，保留時間12.8min；標準曲線回歸方程為Y=0.1444X+1.0264（r=0.9994），線性范圍48-2500 ng·mL-1，最低檢測限16ng·m

4、L-1(S/N≥3)，方法回收率101％-103%，日內(nèi)和日間RSD均＜2.10%。
　　2、本實驗73例患者中，CYP2C9*1/*1型63例，CYP2C9*1/*3型10例；VKORC1-1639 AA型62例、GA型10例、GG型1例。
　　3、基于73例患者190個血藥濃度數(shù)據(jù)、263個INR監(jiān)測值及相關(guān)信息，建立了華法林群體藥動學/藥效學最終回歸模型：其中，體重（WT）、CYP2C9及VKORC1基因分型是影響華法

5、林藥動學/藥效學參數(shù)的主要因素。
　　4、模型擬合優(yōu)度診斷圖顯示，最終模型對華法林血藥濃度和INR的擬合結(jié)果均優(yōu)于基本模型；Boots trap驗證結(jié)果表明最終模型參數(shù)估算值均落在Bootstrap法估算值的95%置信區(qū)間，且相關(guān)偏差均＜6.30%；NPDE檢驗顯示方差齊性（P＞0.05），且符合正態(tài)分布。
　　研究結(jié)論：
　　1、RP-HPLC-UV法測定華法林血藥濃度，準確、簡便、重現(xiàn)性好，適用于常規(guī)監(jiān)測及藥動學研